[發明專利]用于制備具有延長釋放的活性藥物成分的片劑的直接可壓制骨架

在審

• 申請號: 201780076999.X
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN110381927A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: G·比爾克;G·莫德爾莫格;T·韋德爾
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

本發明涉及具有極其延長釋放的活性藥物成分的片劑、其特定組合物及其制備。

本發明涉及具有極其延長釋放的活性藥物成分的片劑、其組合物及其制備。

現有技術

聚乙烯醇(PVA)是以各種等級(特別是關于其聚合度和粘度)可獲得的合成聚合物。使用相對高粘度以及還符合藥典類型的PVA(比如PVA26-88，尤其是PVA 40-88)是配制和制備所謂的骨架延緩片劑特別感興趣的。為了確保經過長時間使活性藥物成分在血液中的水平非常恒定，從而改善治療效果以及患者順應性的目的，活性藥物成分經數個小時以控制方式在胃腸道(GI道)中從這些片劑中延緩釋放。該活性藥物成分的控制釋放是通過如下獲得的：在與水性介質比如例如GI道中的生理溶液接觸之后PVA溶脹，活性藥物成分通過從形成的凝膠層中擴散以延緩方式釋放到所述介質中。

發明目的

SRP 80，一種市售可獲得的聚乙烯醇等級PVA 40-88，其為已經確定為關于壓縮性和活性藥物成分的釋放是最優的，在各種體外模型中通常顯示出約10至12小時的累積釋放(活性藥物成分的最終釋放為90至100％)，取決于要延緩的活性藥物成分。然而，某些使用者想要甚至更延緩的體外釋放。迄今為止，一般采用PVA40-88類型的聚乙烯醇不可能獲得活性藥物成分的這種極其長的延緩釋放，即使提高片劑處方中PVA的含量。因此，本發明的一個目的是通過合適的手段將活性藥物成分從相應片劑制劑中的釋放持續時間增加至超過12個小時。

一個進一步的目的在于提供用于制備含有活性藥物成分的片劑的粉末狀混合物，其包含活性藥物成分與作為賦形劑物質的上述優化的PVA類型(PVA 40-88)，其進一步具有良好的流動性和壓制性質，以便能夠使其應用于具有極其延緩釋放的活性藥物成分的快速且簡單的片劑制劑的直接壓制過程。

在專利申請WO 2016/015812 A1、WO 2016/015813 A1和WO 2016/015814 A1中，發現特定粒徑的研磨聚乙烯醇(PVA)與特定粒徑的微晶纖維素(MCC)的共混物得到了具有良好壓縮性的粉末狀預混物。

另外，申請號PCT/EP2016/001430和PCT/EP2016/001431的兩個專利申請描述了包含活性藥物成分的骨架延緩片劑，其使用這些共混物制備，除了可以產生良好片劑制劑性質之外，還可以在12小時期間內釋放活性成分，同時顯示80至100％的活性成分的累積體外釋放。另外，活性成分從這種制劑中的釋放具有寬的范圍，實際上與用于制備片劑所用的壓制力和由此得到的不同片劑硬度無關。此外，本申請中顯示出對于這些片劑，活性成分的釋放與pH 1至7范圍內的pH和釋放介質的乙醇含量(按體積計，0至40％)基本上無關。這些是防止可能的“劑量-傾瀉(dose-dumping)”效應前提的所有因素。

然而，特定的應用需要比上述提及的申請中發現的活性藥物成分的體外釋放具有甚至進一步推遲的更顯著延緩。然而，在骨架延緩片劑的一些處方中，該目的不能通過簡單地提高片劑中存在的PVA的量獲得。這也取決于其他因素，比如例如每個片劑中活性藥物成分的類型和數量。因此，期望能夠提供也用于這種情形合適的解決辦法。

發明概述

現在發現各種粘度的PVA與微晶纖維素(MCC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)的組合顯示良好的壓制性質，且極大地延緩了活性藥物成分的體外釋放。

因此，在160mg普萘洛爾延緩片劑處方中活性藥物成分的累積釋放可以顯著地延長超過12小時。令人驚奇地，在處方中僅用少量的HPMC可以獲得該作用。實驗表明該作用僅以有限的程度取決于使用的HPMC類型的粘度。顯然涉及存在的PVA和HPMC之間的協同相互作用，因為即使加入少量的HPMC也會相當大地延緩體外釋放。