[發明專利]高效價的多黏菌素E2

有效

• 申請號: 201780074766.6
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN109996806B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 馮軍;張喜全;吳勇;郭猛;薛春佳;胡明通;朱裕輝;周杰;王猛力
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;上海醫藥工業研究院;上海多米瑞生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/62
• 分類號: C07K7/62;C07K1/34;C07K1/36;C07K1/16;A61K38/12;A61P31/04
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提供一種高效價的多黏菌素E ₂甲磺酸鈉，其制備方法以及在制備治療革蘭氏陰性菌感染的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及效價不低于600μg/mg的多黏菌素E₂甲磺酸鈉、其制備方法以及在制備治療革蘭氏陰性菌感染的藥物中的用途。

背景技術

多黏菌素E(colistin)是一種由多種組分組成的多肽類抗生素，主要由E₁和E₂組成(或稱為A或B)。在20世紀50年代，多黏菌素E就應用于臨床，主要用于革蘭氏陰性菌引起的感染，特別是由多重耐藥銅綠假單孢菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等引起感染的治療。臨床使用的多黏菌素E類產品有兩種，一種是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也稱硫酸黏菌素)，另一種是供注射用的多黏菌素E甲磺酸鈉(Colistimethate Sodium)。這兩種藥物均是多組分藥物，在硫酸多黏菌素E中，含有E₁、E₂、E₃等至少5種組分(參見歐洲藥典7.0)，同樣在多黏菌素E甲磺酸鈉中也至少含有對應的多黏菌素E₁甲磺酸鈉、多黏菌素E₂甲磺酸鈉等5種組份，然而，不同的組分可能會帶來藥效學、藥代動力學和毒理學的差異，為了保證多黏菌素E產品的批間質量穩定性，需制備單一組分的多黏菌素E組合物。

中國專利申請CN102190710A公開了一種多黏菌素E₂組合物，其中多黏菌素E₂的結構如式I所示，實施例4公開了多黏菌素E₂甲磺酸鈉組合物的制備，所述組合物的效價為560μg/mg，盡管其效價高于市售產品，但經測定，所述組合物中修飾產物種類較多，較難保證產品的批間質量穩定性。

中國專利申請CN104918951A公開了一種含有至少3個氨基被甲磺酸鈉基雙修飾的組合物，其中實施例2公開了10修飾的多黏菌素E₂甲磺酸鈉的制備，其相比于CMS對照物一般具有較低的活性。

因此，仍需提供高效價且產品批間質量穩定的多黏菌素E₂甲磺酸鈉。

發明內容

本發明一方面提供一種多黏菌素E₂甲磺酸鈉，其效價不低于600μg/mg。

在一些優選實施方案中，其效價不低于620μg/mg。

在一些更優選的實施方案中，其效價不低于640μg/mg。

在一些特別優選的實施方案中，其效價不低于660μg/mg。

在一些實施方案中，本發明的多黏菌素E₂甲磺酸鈉包含修飾產物，其中修飾指，多黏菌素E₂結構中，Dbu的γ氨基被甲磺酸鈉基(-CH₂SO₃Na)或甲醇基(-CH₂OH)取代。優選的，Dbu的γ氨基被甲磺酸鈉基(-CH₂SO₃Na)取代。

在本發明的一些優選實施方案中，本發明的多黏菌素E₂甲磺酸鈉包含4修飾產物，即多黏菌素E₂結構中，Dbu的γ氨基被4個甲磺酸鈉基(-CH₂SO₃Na)取代，其中，在HPLC圖譜中以面積歸一化法計，4修飾產物占25％-50％。進一步優選的，4修飾產物占30％-43％。

在本發明的一些優選實施方案中，本發明的多黏菌素E₂甲磺酸鈉包含6修飾產物，即多黏菌素E₂結構中，Dbu的γ氨基被6個甲磺酸鈉基(-CH₂SO₃Na)取代，其中，在HPLC圖譜中以面積歸一化法計，6修飾產物占35％-65％。進一步優選的，6修飾產物占45％-55％。