[發明專利]用于制備(R)-N-[4-(1-胺乙基)-2;6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的方法

在審

• 申請號: 201780073699.6
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN110023282A
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 禹柄英;李玘和;李知海;崔昌洵;樸美英;樸永鎬;薩爾瓦·杰亞普拉克什;斯里達爾·雷加蒂;馬米迪·斯里尼瓦斯;克魯什納坎特·帕特爾;M·拉馬莫漢
• 申請（專利權）人: 株式會社愛茉莉太平洋
• 主分類號: C07C303/44
• 分類號: C07C303/44;C07C311/08;B01D9/00;A61K31/18
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉培培;黃愛嬌

本說明書公開了一種方法，該方法可利用Ellman手性助劑的選擇性及光學異構體的重結晶和分離，以制備具高光學純度的N?[4?[(1R)?1?[[(R)?(1,1?二甲基乙基)亞磺?；鵠胺基]乙基]?2,6?二氟苯基]甲烷磺酰胺(INT028?2)。根據上述方法，通過改善實現高光學純度所必須的低溫工藝條件，可在室溫下制備質量優良、具高光學純度的N?[4?[(1R)?1?[[(R)?(1,1?二甲基乙基)亞磺?；鵠胺基]乙基]?2,6?二氟苯基]甲烷磺酰胺，因此可顯著減少由于工藝失敗率導致的損失。

【技術領域】

本說明書公開了用于制備(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺?；坊交?乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)的手性中間物的新方法。

【背景技術】

近年來立體純化合物需求激增。純立體異構體的重要用途是在制藥產業作為合成中間物。例如，日益顯示鏡像異構純藥物比外消旋藥物混合物有更多優點。優點一般包括鏡像異構純化合物相關的低副作用和高效力[文獻實例：Stinson,S.C.,“Chem.Eng.News,Sept.28,1992,pp.46-79”]。

例如，三唑醇具有四種異構體，(-)-(1S,2R)-異構體的活性大于(+)-(1R,2R)-異構體，(-)-(1S,2S)-異構體的活性大于(+)-(1R,2S)-異構體。已知在二氯丁唑的四種異構體中，(1R,2R)-異構體具有最大活性。亦知乙環唑化合物的(+)-(2S,4S)-和(-)-(2S,4R)-異構體的殺菌效果比其他異構體高。

故選擇性只制備高活性異構體是有利的，因為使用較少量即可獲得較高效果，且能減少化學品使用造成的環境污染。特別是在制藥情況下，當另一異構體對人體具毒性時，選擇性只制備一種異構體十分重要。

因此，在藥用、制藥、生化產業等領域中，為提高每單位藥效及防止副作用藥害，制備光學純化合物是極為重要的課題。

然很多醫藥仍作為外消旋化合物，此因存有不當鏡像異構體而具無可避免的副作用[文獻實例：Nguyen等人，“Chiral Drugs:An Overview,Int.J.Biomed.Sci.,2(2006)85-100”]。盡管一些技術可用于初步或分析級旋手性拆分，然而這需花費大量時間和精力才能依據預定外消旋物找出拆分技術。即使成功拆分(分離)鏡像異構體，也將面臨下一挑戰，即實現工業級旋手性拆分的挑戰。

例如，已證實類香草素拮抗劑的純立體異構體功效(包括N-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物)[文獻實例：WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO 2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1]。

使用Ellman助劑的不對稱合成方法已知為制備N-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物的單一異構體的合成方法。例如，WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO 2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1提出引用Ellman助劑及由此誘發不對稱還原以得預定立體異構體的方法。然此方法只能依據手性助劑的特異性來選擇性獲得光學異構體，故獲得高光學純度受到限制。此外需花費大量時間和精力，因該方法需要復雜的工藝條件，為提高光學純度(鏡像異構體超量，ee％)，反應溫度需維持在約-50℃的低溫，由于此方法易受反應溫度影響，工藝失敗率高，光學純度因溫度控制而降低，以致對開發新藥品質產生不利影響。

【發明內容】

[技術問題]

因此，本發明的目的為提供一種新穎的方法，該方法用于制備(R)-N-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(INT028-3)，其是新藥物的中間物，通過使用Ellman手性助劑，可具有光學純度極高的光學異構體。

[技術方案]