[發明專利]神經組織單元和這種單元用于植入哺乳動物的神經系統的用途

有效

• 申請號: 201780071968.5
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN110730667B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 馬克西姆·法耶尤科斯;凱文·亞歷山德里;皮埃爾·納索伊;勞倫特·可格納特;阿布德爾哈密德·貝納佐茲;艾萬·貝扎爾德
• 申請（專利權）人: 波爾多大學;法國國家科學研究中心;理論與應用光學研究所
• 主分類號: A61K35/30
• 分類號: A61K35/30;C12N5/00;C12N5/0793;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 金海霞;楊青

本發明涉及一種用于植入人類或非人類哺乳動物的神經系統中的神經組織單元，其中所述神經組織單元含有在細胞外基質中的分化的有絲分裂后神經元細胞，所述單元是從包含圍繞所述神經組織單元的水凝膠囊的細胞微室獲得的，并且在使用所述神經組織單元之前至少部分去除所述水凝膠囊。本發明還涉及一種用于制備這種神經組織單元的方法。

本發明涉及一種神經組織單元，所述神經組織單元包含組織在細胞外基質中的三維(3D)網絡中的多個有絲分裂后神經元細胞和任選的膠質細胞，并且涉及所述神經組織單元作為植入哺乳動物的神經系統中的單元的用途。這種神經組織單元可以尤其用于將具有目標表型的神經元細胞移植到受試者的神經系統中，以治療神經變性疾病。

在過去的幾十年內，神經變性疾病在理解所涉及的生物學現象方面和治療方面都是一個重大的社會挑戰。實際上，越來越多的人受到這些疾病的影響，對患者和患者的家人和朋友產生了嚴重的后果。

通用術語“神經變性疾病”涵蓋特征主要為神經元死亡快于正常衰老的大量疾病，所述疾病包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化等。神經系統可以以各種方式受到影響，從而引起各種癥狀，所述癥狀包括運動、平衡、行為和/或認知障礙。

目前，神經變性疾病的病因和機制往往知之甚少，從而使得其治療更加復雜。目前還沒有令人信服的治愈這些疾病的治療。

近年來，優先性開發聚焦于腦內細胞療法，并且更特別地聚焦于將神經元移植到患有神經變性疾病的人的腦中受損區域中。這些移植的目標是永久性地代替被疾病破壞的神經元。因此，已經在幾位帕金森氏病患者中成功地進行了胚胎細胞或組織的局部移植。然而，這種方法涉及使用來自流產胎兒的組織，這引起了倫理和邏輯問題。此外，許多實驗室已改為將人類誘導性多能干(hIPS)細胞作為合格人類細胞的可能替代來源。將hIPS有效分化為具有必要表型的神經元以代替患者損失的神經元是一個非常活躍的研究領域。然而，神經元是非常脆弱的細胞。注射神經元懸浮液通常導致所述神經元中超過98％因失巢凋亡而死亡。可替選地，考慮移植神經元祖細胞，已知神經元祖細胞比神經元更不脆弱。這種解決方案也不能令人滿意。實際上，植入后神經元祖細胞的細胞分化不受控制，并且不能確定植入的細胞是否適當地分化和/或分化為所要的神經元類型。

因此需要一種神經元細胞植入系統來改善植入細胞的存活，特別是用于永久性地代替神經變性疾病患者中變化的神經元。

發明內容

在研究細胞的三維(3D)培養時，發明人發現當處理特別脆弱的細胞如神經元時，通過不以細胞懸浮液形式而是以三維細胞網絡的形式對所述細胞進行培養和處理可以改善存活率。他們已經開發了包含具有目標表型的神經元細胞的神經組織單元，所述神經組織單元可以被注入患者的神經系統中，以便以比注射神經元細胞懸浮液時獲得的存活率高得多的存活率在其中整合所述神經元細胞。所開發的神經細胞單元包含預組織在3D網絡中并嵌入細胞外基質中的神經元細胞，所述神經細胞單元促進注射后細胞在神經系統中的整合和存活。實際上，將神經細胞轉移到宿主神經系統中，同時保持了其局部環境的完整性，特別是細胞之間的相互作用和與神經組織單元內產生的細胞外基質的相互作用。此外，根據本發明的神經組織單元包含有絲分裂后神經元細胞，所述有絲分裂后神經元細胞的分化程度可以被完美控制，從而限制了引入不想要的細胞類型、特別是引起產生畸胎瘤和腫瘤生長的細胞類型的風險。有趣的是，觀察到根據本發明的神經組織單元能夠將軸突伸到宿主組織中，從而促進細胞良好地整合到所述宿主組織中，并產生明確的功能益處。

因此，本發明涉及一種用于植入人類或非人類哺乳動物的神經系統中的神經組織單元，其中所述神經組織單元含有在細胞外基質中的分化的有絲分裂后神經元細胞，所述單元是從包含圍繞單個神經組織單元的水凝膠囊的細胞微室獲得的，并且在植入所述神經組織單元之前至少部分去除所述水凝膠囊。