[發(fā)明專利]用于人肝細胞異種移植的遺傳修飾小鼠模型

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780066623.0
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN109923124A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設計）人: L·D·舒爾茲
• 申請（專利權）人: 杰克遜實驗室
• 主分類號: C07K14/81
• 分類號: C07K14/81;C12N5/071;C12N15/113;C12N15/86
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;袁元

本發(fā)明的一個或多個實施方式包括免疫缺陷小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α?1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠表達所述人α?1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z?AAT)，并且具有與不表達Z?AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞。被遺傳修飾以包含編碼人AAT的PiZ變體的基因的免疫缺陷小鼠可以是遺傳修飾的NSG、NRG或NOG小鼠。所述免疫缺陷小鼠可以進一步包含異種肝細胞，例如人肝細胞。可以在根據(jù)本公開的方面提供的小鼠中評估人肝臟疾病的推定治療。

相關申請的引用

本申請要求均于2016年10月27日提交的美國臨時專利申請序列號62/413,736和62/413,743的優(yōu)先權，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

政府支持

本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院授予的撥款號1R24OD018259-01、1R01DK098252-01、1P01HL131471-01、1P01HL131471-01和CA034196的政府支持下完成的。政府擁有本發(fā)明的某些權利。

技術領域

本公開一般涉及小鼠模型。更具體地，本公開涉及可接受人肝細胞異種移植的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

背景技術

動物模型通常用于實驗室研究以模擬、模仿或告知研究人員人類生物活動和疾病。一直需要人肝功能和疾病的小鼠模型。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本公開的方面，提供了一種免疫缺陷小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α-1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠表達人α-1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z-AAT)，其中所述小鼠具有與不表達Z-AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞。

根據(jù)本公開的方面，提供了一種免疫缺陷的NSG、NRG或NOG小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α-1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠表達人α-1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z-AAT)，并且其中所述小鼠具有與不表達Z-AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞。

根據(jù)本公開的方面，提供了一種免疫缺陷小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α-1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠在肝細胞中表達人α-1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z-AAT)，并且其中所述小鼠具有與不表達Z-AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞。

根據(jù)本公開的方面，提供了一種免疫缺陷的NSG、NRG或NOG小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α-1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠在肝細胞中表達人α-1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z-AAT)，并且其中所述小鼠具有與不表達Z-AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞。

根據(jù)本公開的方面，提供了一種免疫缺陷小鼠，其被遺傳修飾以包含編碼人α-1抗胰蛋白酶(AAT)的PiZ變體(Glu342Lys)的基因，其中所述小鼠表達人α-1抗胰蛋白酶的PiZ變體(Z-AAT)，其中所述小鼠具有與不表達Z-AAT的相同類型的免疫缺陷小鼠相比數(shù)量減少的小鼠肝細胞，并且其中所述小鼠包含含有肝細胞的異種移植物或同種異體移植物。任選地，所述肝細胞是人肝細胞，并且在另一個選項中，所述人肝細胞表達人血清白蛋白。根據(jù)本公開的方面，所述人血清白蛋白在所述小鼠的血液中是可檢測的，并且根據(jù)特定的方面，至少約0.01mg/mL的人血清白蛋白存在于所述小鼠的血清中。根據(jù)方面，本公開的免疫缺陷小鼠的至少約25％的肝細胞是移植的人肝細胞。根據(jù)本公開的方面，包含的人肝細胞表達野生型人AAT，和任選地，存在于所述小鼠的血清中的至少約100μg/mL野生型人AAT。在另一種選項中，所述異種移植物或同種異體移植物的肝細胞是基因組編輯的肝細胞。