[發明專利]確定與心血管疾病相關的風險的方法

在審

• 申請號: 201780059983.8
• 申請日: 2017-09-27
• 公開（公告）號: CN109791143A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: P·普西寧;T·索爾薩;V·薩洛馬;J·尤希拉;A·科爾沃;S·蒂薩拉
• 申請（專利權）人: 梅蒂克斯生物化學有限公司
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53;G01N33/68;G01N33/573
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

本發明涉及一種用于確定心血管疾病風險的新方法，包含檢測樣本中的MMP?8和CRP，并將檢測的量與MMP?8和CRP的相應預定值進行比較，其中檢測MMP?8和CRP水平升高指示心血管事件或疾病的存在或風險。本發明還涉及檢測MMP?8和CRP用于預測發生心血管事件的風險、監測治療對心血管事件或心血管疾病的影響，或用于檢測亞臨床心血管疾病的存在的用途。此外，提出了一種用于構建CVD疾病存在或CVD事件風險的風險預測模型的方法。

技術領域

本發明描述了用于改善心血管疾病的預測和估計預后的方法。本方法基于生物標志物的鑒定和隨后組合，該生物標志物特別適合于區分具有心血管疾病事件風險的受試者和健康受試者。本文鑒定的生物標志物還可用于檢測亞臨床心血管疾病以及監測治療或藥物對心血管疾病的影響。本發明包含基質金屬蛋白酶-8(MMP-8)和C反應蛋白(CRP)的用途，其用于心血管疾病事件的預測和估計預后，以及用于監測治療和藥物對心血管疾病事件的影響。此外，MMP-8和CRP濃度測量值可用于檢測亞臨床心血管疾病。

背景技術

心血管疾病(CVD)是一類涉及心臟或血管的疾病。心血管疾病是全球死亡的主要原因。心血管疾病包含以下疾病，如冠狀動脈疾病(CAD)(諸如心絞痛和急性心肌梗塞(AMI))、中風、高血壓性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、心房顫動、先天性心臟病、心內膜炎、主動脈瘤和外周動脈疾病。

幾種不同的病理生理機制在CVD發病機制、發展和過程中起重要作用。這些包括但不限于炎癥、感染、促血栓形成和血栓形成活性、剪切應力和內皮反應性。CVD的主要原因是動脈粥樣硬化，這是一種表征為受影響的血管壁中積聚脂質和炎癥的疾病。在動脈粥樣硬化過程和病理發展過程中，受影響的動脈壁由于積聚和形成脂肪病變或條紋而變厚，導致斑塊(動脈粥樣硬化)的積聚。平滑肌和具有細胞外脂滴的泡沫細胞核以及富含I型膠原蛋白的細胞外基質(ECM)形成(纖維)帽，隨著時間的推移，特別是當受到增強的且連續和持續的炎癥影響時，將使該帽易于破裂(Herman等人，2001)。因此，這些過程導致閉塞和血栓，閉塞和血栓通常導致不良心血管事件或結果。

I型膠原蛋白是動脈粥樣硬化病變中主要的蛋白質細胞外基質(ECM)成分和纖維帽的承重分子。在膠原水解基質金屬蛋白酶(MMP)中，MMP-8在催化上是最有效的并且能夠引發I型膠原的降解(Sorsa等人，2006)。

在不穩定性心絞痛中發現了病理性升高的MMP-8mRNA和蛋白質表達、產生以及血清/血漿水平。此外，還發現了血清/血漿MMP-8與病程之間的關聯，以及不良CVD結果的長期發展。已經證實升高的血清MMP-8水平與CVD發病率增加有關并且反映了其增加。在細胞培養研究中，MMP-8通過其使保護性纖維帽變薄的能力與動脈粥樣硬化斑塊不穩定有關，從而使其更容易破裂(Herman等人，2001)。在人動脈粥樣硬化斑塊樣本中，MMP-8蛋白和mRNA與巨噬細胞共定位(Molloy等人，2004)。此外，腹主動脈瘤含有顯著高于正常主動脈組織的MMP-8濃度(Wilson等人，2005)。在患有斑塊進展的無癥狀患者中觀察到斑塊MMP-8活性增加(Turu等人，2005)。與具有更穩定形態的病變相比，易于破裂的斑塊表達更多的免疫反應性MMP-8(Herman等人，2001)。

然而，迄今為止，只有少數研究調查了血清MMP-8濃度與CVD的關系。兩項病例對照研究結果顯示，心力衰竭和腦缺血患者的血清MMP-8濃度降低(Wilson等人，2005；Lorenzl等人，2003)。在最近的兩項大型研究中，血漿MMP-8濃度與CAD的存在和嚴重程度(Kato等人，2005)和頸動脈斑塊進展(Turu等人，2005)呈正相關。Tuomainen等人的結果(2007年和2014年)顯示血清MMP-8濃度在普遍或亞臨床動脈粥樣硬化中升高并且與致死結果相關。最近發現血漿MMP-8是代謝綜合征的重要預測因子，即使在調整促炎細胞因子hs-CRP和TNF-α后，這種關系仍然存在(Hoseini等人，2015)。

升高的系統性MMP-8也在其他疾病中發揮重要作用。已充分記錄MMP-8在ECM處理和炎癥及免疫應答修飾中的主要作用以及作為藥物靶標。