[發明專利]4-氰基-N-(2-(4;4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2;2;6;6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的結晶形式

在審

• 申請號: 201780057364.5
• 申請日: 2017-07-17
• 公開（公告）號: CN109952296A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發明（設計）人: N.E.法維茲;D.布瑞斯林
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/4439;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃希貴

本公開討論了4?氰基?N?[2?(4,4?二甲基環己?1?烯?1?基)?6?(2,2,6,6?四甲基四氫?2H?吡喃?4?基)吡啶?3?基]?1H?咪唑?2?甲酰胺的結晶形式。

技術領域

本發明涉及4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的結晶形式。

背景技術

蛋白激酶是作為信號轉導途徑關鍵組分的酶，它催化5’-三磷酸腺苷(ATP)末端磷酸根向蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的羥基轉移。因此，蛋白激酶抑制劑與底物是評價蛋白激酶活化的生理結果的有用工具。已經證明，哺乳動物正常或突變的蛋白激酶的過表達或不當表達對于多種疾病(包括癌癥和糖尿病)的發展起著至關重要的作用。

蛋白激酶可以分為兩類：優先磷酸化酪氨酸殘基的那些蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)，以及優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些蛋白激酶(蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶發揮著多種多樣的功能，如從刺激細胞生長與分化到抑制細胞增殖。它們可以歸類為受體蛋白酪氨酸激酶或胞內蛋白酪氨酸激酶。受體蛋白酪氨酸激酶分布于20個亞家族中，它們擁有胞外配體結合域和具有內在酪氨酸激酶活性的胞內催化結構域。

Feline McDonough Sarcoma(FMS)是引起對集落刺激因子-1(CSF-1)細胞應答的受體-酪氨酸激酶。CSF-1是巨噬細胞/破骨細胞譜系的主要生長因子。FMS激酶的抑制劑降低組織中巨噬細胞的存活以及骨中的破骨細胞生成。因此，糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼部疾病、精神分裂癥、類風濕性關節炎、心血管疾病以及癌癥是與蛋白酪氨酸激酶異常活性相關的示例性病癥。

4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺表現出對FMS的抑制活性，以治療巨噬細胞和破骨細胞致病性疾病，即類風濕性關節炎和骨癌癥轉移。

仍然需要提供4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的另選形式。

發明內容

本公開提供了4-氰基-N-[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺的結晶形式。還描述了包含這些結晶形式的藥物組合物以及使用這些結晶形式抑制集落刺激因子-1受體的方法。

附圖說明

當結合附圖閱讀時，進一步理解發明內容以及下文的具體實施方式。出于示出本發明的目的，附圖中所示的是本發明的示例性實施方案；然而，本發明并不限于所公開的具體方法、組合物和裝置。另外，附圖未必按比例繪制。在附圖中：

圖1是I型化合物A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。

圖2是II型化合物A的XRPD圖案。

圖3是IIA型化合物A的XRPD圖案。

圖4是IIB型化合物A的XRPD圖案。

圖5是III型化合物A的XRPD圖案。

圖6是IV型化合物A的XRPD圖案。

圖7是V型化合物A的XRPD圖案。

圖8是VI型化合物A的XRPD圖案。

圖9A是I型化合物A的差示掃描量熱測定(DSC)熱譜圖。

圖9B是II型化合物A的DSC熱譜圖。

圖9C是III型化合物A的DSC熱譜圖。