[發(fā)明專利]用于預防和/或治療與痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥相關的疾病的美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物

在審

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• 申請日: 2017-07-13
• 公開（公告）號: CN109963563A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設計）人: N.杜平;V.卡爾韋茲;P.格蘭奇;A-G.馬塞林
• 申請（專利權）人: 巴黎笛卡爾大學;公共救濟事業(yè)局-巴黎醫(yī)院;國家健康和醫(yī)學研究院(INSERM);國家科學研究中心;索邦大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/53;A61K45/06;A61P17/00;A61P17/06;A61P17/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發(fā)明涉及以下通式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于預防和/或治療與痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥相關的疾病，特別是預防和/或治療痤瘡、牛皮癬、慢性蕁麻疹、色素性蕁麻疹、皮膚自身炎性疾病、汗腺炎或特應性皮炎。

技術領域

本發(fā)明涉及兩種家族的化合物，美克洛嗪衍生物和地克珠利衍生物，其用于預防和/或治療與痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥相關的疾病，特別是預防和/或治療痤瘡、牛皮癬、慢性蕁麻疹、色素性蕁麻疹、皮膚自身炎性疾病、汗腺炎或特應性皮炎。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，其用于預防和/或治療與痤瘡丙酸桿菌誘導的炎癥相關的疾病，特別是預防和/或治療痤瘡、牛皮癬、慢性蕁麻疹、色素性蕁麻疹、皮膚自身炎性疾病、汗腺炎或特應性皮炎。

背景技術

丙酸桿菌屬屬于放線菌門，且含有主要存在于皮膚表面的皮膚物種。最重要的皮膚共生物種是痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌、嗜淋巴丙酸桿菌、丙酸丙酸桿菌和貪婪丙酸桿菌。

痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)，以前被分類為短小棒狀桿菌，是革蘭氏陽性、耐氧-厭氧細菌(aerotolerant-anaerobic bacterium)，不產芽孢并描述為類白喉菌或棒狀桿菌。痤瘡丙酸桿菌細胞壁和外包膜的許多獨特特征進一步區(qū)別于其他革蘭氏陽性細菌。痤瘡丙酸桿菌合成磷脂酰肌醇，磷脂酰肌醇通常是真核細胞的特征。此外，痤瘡丙酸桿菌的肽聚糖不同于大多數(shù)革蘭氏陽性細菌，其含有肽鏈與L,L-二氨基庚二酸和D-丙氨酸的交聯(lián)區(qū)域，其中兩個甘氨酸殘基與兩個L,L-二氨基庚二酸殘基的氨基和羧基結合(Kamisango 1982)。

痤瘡丙酸桿菌屬于正常皮膚微生物群，特別是存在于皮脂腺毛囊和皮脂產生對其很重要的區(qū)域(面部，胸部，背部)。細菌密度在個體和探索區(qū)域之間變化，但每平方厘米皮膚可達到10⁷個細菌。痤瘡丙酸桿菌適應這種生態(tài)位，因為它能夠分解皮脂的脂肪酸，從而提供生長所需的能量(Bojar和Holland 2004)。人類共生菌群中痤瘡丙酸桿菌的大量存在反映了長期共同進化，其中宿主和細菌各自獲益。然而，如果痤瘡丙酸桿菌菌株被認為是共生菌，一些研究帶來了將細菌轉換為條件致病菌的見解，因為它存在于口腔、呼吸道、眼粘膜和胃腸道中。它似乎也涉及更多侵入性感染和臨床病癥(參見Achermann等，2014)。事實上，痤瘡丙酸桿菌通常從皮膚上的炎癥性痤瘡中分離(Dessinioti 2010)，但也發(fā)現(xiàn)在晚期假關節(jié)感染、心內膜炎、眼內炎、骨髓炎、分流相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中(Brook和Frazier1991；Funke 1997；Tunney 1999)。更令人驚訝的是，懷疑它是肉樣瘤病(Eishi 2002)以及前列腺癌的病因(Fehri 2011)。它也經(jīng)常從來自醫(yī)學植入物生物膜感染的樣本分離(Zedtwitz-Liebenstein2003)。

痤瘡丙酸桿菌的基因組已被完全測序，大小為2.5Mbp。它不僅具有編碼代謝酶的基因，使其能夠在微需氧條件下存活，還具有編碼脂肪酶的基因，該脂肪酶降解包含在毛皮脂腺囊中的脂質，為細菌提供必要的能量。此外，痤瘡丙酸桿菌具有編碼含有錨定序列LPXTG的表面蛋白的基因，該序列可參與先天免疫的激活以及粘附(Brüggemann 2004；Brzuszkiewicz 2011)。首先，將痤瘡丙酸桿菌菌株分成血清I型和II型，對應于細菌表面存在的半乳糖殘基(Johnson和Cummins 1972)。基于核苷酸測序和MLST分析，已鑒定出六種痤瘡丙酸桿菌種系型(IA₁、IA₂、IB、IC、II和III)(McDowell，2013)，并且與它們誘導產生促炎分子的能力、它們與感染的關聯(lián)、它們的生化和形態(tài)特征以及它們的聚集能力有關(McDowell 2012)。