[發明專利]用于區分耐受性受試者的方法

在審

• 申請號: 201780053721.0
• 申請日: 2017-07-21
• 公開（公告）號: CN109790579A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: R·丹吉爾;S·布魯阿德;M·吉拉爾;G·拉姆施坦因
• 申請（專利權）人: 國立健康與醫學研究所;南特大學醫療中心;南特大學;國家科學研究中心
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

本發明涉及一種用于區分可操作性耐受性(TOL)受試者與非可操作性耐受性(STA)受試者的方法，所述方法包括以下步驟：i)使用從所述受試者獲得的生物樣品中六種基因的表達水平和兩種臨床參數確定綜合耐受性分數(cSoT)；其中所述六種基因是ID3、AKR1C3、CD40、CTLA4、TCL1A以及MZB1，并且其中所述cSoT是通過下式確定的：(I)；ii)將該cSoT與預定的參考值進行比較；以及iii)當所述cSoT高于所述預定的參考值時，推斷所述受試者是TOL，或當所述cSoT低于所述預定的參考值時，推斷所述受試者是STA。

技術領域

本發明屬于移植領域，具體地說，本發明允許鑒定在由免疫抑制治療進行治療的受試者中，受試者是否具有耐受性。

背景技術

實體器官移植依賴于使用免疫抑制治療(IS)來預防移植物排斥。然而，由于長期的IS副作用，包括癌癥、心血管疾病、感染以及腎毒性[1-3]，因此鼓勵醫師減少IS暴露，同時仍保護移植物防止免疫攻擊[4]。理想化地，在不存在免疫抑制(IS)治療的情況下，在實體器官移植中實現同種異體移植物耐受性(即同種異體移植物接受)將通過避免IS副作用而成為非常好的思路。這還將降低移植維持的成本[5]，減少再次移植的病例，同時提高接受者的生活質量。以這個目標，已經成功地嘗試了幾種耐受性誘導方案，主要是經由骨髓或干細胞轉移建立瞬時嵌合體[6-10]。然而，到目前為止，有效性限于活體供者或零錯配死亡供者，并且僅報道了很少的在HLA錯配的情況下成功誘導耐受性的病例[6,11]。有趣的是，還已經由于IS因不依從或醫療決策而被中斷而觀測到耐受性，特別是移植后淋巴增生性病癥(PTLD)[12,13]。這些患者多年來表現出穩定的和良好的移植物功能，對免疫激發有響應[12]并且沒有比健康志愿者更多的機會性感染[12,13]。從臨床觀點來看，主要是偶然發現的這些患者[12,14,15]與在標準IS下具有穩定的移植物功能的腎接受者(STA)相當，只有很少的差異，包括增加比例的來自活體供者的移植物和更低水平的HLA錯配[12]。

迄今為止，沒有臨床參數安全地允許斷絕IS，即使是在基于激烈選擇具有高度穩定的移植物功能的非致敏受者的試驗中[16,17](Dugast E等,Am J Transplant.2016年11月；16(11):3255-3261)。因此，很明顯，在新試驗中有意復制腎移植中IS的撤除需要臨床參數，而且還需要新的實驗室測試，最近的報道已經為其鋪平了道路。最近，對這些不同研究的綜合薈萃分析進一步突出了20種基因，主要與B細胞相關，作為TOL與STA之間最顯著差異表達的基因[18]。有趣的是，來自這些接受者的B細胞具有表達抑制性受體的特定表型[24]、獨特的分化特征[27]并且表現出抑制特性[28]。總的來說，這些數據表明B細胞可能不僅是潛在的生物標志物，而且還可能積極調節對移植腎的免疫應答，它們的誘導和擴增可能為誘導療法所青睞[26]。

雖然這些特征的效用現在明確確定并且是由科學界在過去幾十年中的努力而產生的[29,30]，但是我們現在需要證實它們的安全性和可靠性以用于在移植中IS的最小化和患者的隨訪。首先，我們需要最可靠的，同時容易適用于更多數患者的特征。其次，我們需要穩定的并且不受移植患者的壽命期間發生的事件，例如惡性或免疫抑制的影響的特征。第三，雖然誘導耐受性是一種有前途的治療方式，但是這些方案是否概括在可操作性耐受性患者中觀測到的情況或者是否存在所謂的“耐受性”的不同情況尚未得到解決，因此，用于這兩種情況的共同特征仍有待證實。

發明內容

本發明涉及一種用于區分可操作性耐受性(TOL)受試者與非可操作性耐受性(STA)受試者的方法，所述方法包括以下步驟：

i)使用從所述受試者獲得的生物樣品中六種基因的表達水平和兩種臨床參數確定綜合耐受性分數(cSoT)；

其中所述cSoT是通過下式來確定的：

ii)將該cSoT與預定的參考值進行比較；以及