[發明專利]用于預測放射治療后發生乳房晚期效應的風險的體外方法

在審

• 申請號: 201780052452.6
• 申請日: 2017-08-31
• 公開（公告）號: CN109791155A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: D·阿茲利亞;S·古爾古
• 申請（專利權）人: 蒙彼利埃癌癥區域研究所;蒙彼利埃大學
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/68
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;程云

本發明涉及一種新的診斷方法和計算器，其通過使用放射誘導的晚期效應使用T淋巴細胞凋亡(RILA)和臨床參數來用于預測在放射治療(RT)后受試者中發生乳房晚期效應(BLE)的風險，所述乳房晚期效應被定義為萎縮性皮膚、毛細血管擴張、硬結(纖維化)、壞死或潰瘍。本發明還涉及用于實施該方法的診斷試劑盒和列線圖。

技術領域

本發明涉及一種新的診斷方法和計算器，其通過使用放射誘導的晚期效應使用T淋巴細胞凋亡(RILA)和臨床參數來用于預測在放射治療(RT)后受試者中發生乳房晚期效應(BLE)的風險，所述乳房晚期效應被定義為萎縮性皮膚、毛細血管擴張、硬結(纖維化)、壞死或潰瘍。本發明還涉及用于實施該方法的診斷試劑盒和列線圖(nomogram)。

背景技術

治療目的RT后嚴重但也適度的毒性，例如乳癌后的不良美容結果，可對生活質量產生負面影響，并對隨后的心理結果產生顯著影響(Al-Ghazal，Fallowfield等人，1999)。已知許多因素會增加放射毒性的風險，包括內在放射敏感性(Azria，Betz等人，2012)。雖然已知患者群體的毒性風險，但是在治療前很難確定個體的正常組織放射敏感性。因此，目前的實踐標準通常根據標準建議的臨床情況規定放射劑量，而不考慮被照射個體的基因型或表型。

在這方面，Azria等人(Azria，Riou等人，2015)顯示基于RILA的流式細胞術評估的放射敏感性測定可以顯著地預測個體之間乳纖維化的差異，并且可以用作對RT潛在的高反應性患者的快速篩查。在高RILA值和小于≥2級(less grade≥2)乳纖維化的情況下發現陰性預測值(Ozsahin，Crompton等人，2005)。此外，在低RILA值的患者中觀察到所有嚴重的乳纖維化(≥2級)。進一步，這些結果用多中心試驗證實，顯示在高RILA值和小于≥2級乳纖維化的情況下陰性預測值為91％(Azria，Riou等人，2015)。然而，基于RILA的這種放射敏感性測定的預測在靈敏度和可靠性方面表現出一些限制。單獨考慮，RILA在靈敏度和特異性方面不具備高預測能力。

因此，迫切需要開發一種診斷預測在RT后發生BLE的風險的具有增強的靈敏度和可靠性的方法。

Azria等人2015年的出版物在一項前瞻性多中心試驗中評估了RILA作為輔助乳放射治療后乳纖維化的獨立預測因子的作用。但在多變量分析中，急性效應與RILA或其他臨床相關參數之間未發現相關性。特別地，如該現有技術中所公開的，對纖維化和復發的多變量回歸分析中，吸煙參數是不顯著的。

本發明現在提供了一種用于預測發生乳房晚期效應(BLE)的概率的新診斷方法，其中RILA與臨床參數組合，特別是與吸煙習慣和輔助激素療法組合，具有改善的對患者發生BLE風險的全局評估。

如在說明性實施例中進一步公開所示，20％患有RILA(放射誘導的CD8T-淋巴細胞凋亡)而沒有任何其他組合臨床參數的患者是被認為在3年時沒有任何BLE或復發風險的患者(BLE風險約為2-3％)，而使用根據本發明的新的體外診斷方法，組合RILA和臨床參數特別是吸煙習慣和輔助激素療法，發生BLE的風險主要為16％。對于12％患有RILA(BLE風險約為5％)而沒有任何其他組合臨床參數的患者，當與吸煙臨床參數組合時，BLE的風險將主要為8％，甚至當與吸煙和輔助激素療法組合時，BLE的風險將主要為22％。

這些數據顯示了根據本發明的組合方法的興趣和效率，以優化對患者的BLE風險的全局評估。

發明內容

本發明涉及一種用于診斷受試者放射治療后發生乳房晚期效應(BLE)的風險的體外方法，其包括以下步驟：

a、從所述受試者的生物樣品中確定至少一種生化標記物的值；

b、確定至少兩個臨床參數的水平；

c、通過多變量Cox函數組合所述數據以獲得最終值(end value)以確定發生BLE的風險(概率)；