[發(fā)明專利]抗-PD-1抗體在治療結(jié)腸直腸癌患者中的用途

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• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN109476754A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發(fā)明（設計）人: M.阿克塞爾森
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;楊思捷

1.特異性結(jié)合程序化死亡-1受體(PD-1)和抑制PD-1活性的抗體或其抗原-結(jié)合部分(抗-PD-1抗體)，用于治療患有源自結(jié)腸直腸癌的腫瘤的受試者的方法，其中所述腫瘤顯示高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)性(MSI-H)。

2.權利要求1的抗-PD-1抗體，其中所述腫瘤是結(jié)腸癌或直腸癌。

3.權利要求1或2的抗-PD-1抗體，其中所述腫瘤顯示一個或多個選自以下的特征：

(a) 所述腫瘤包含在至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個DNA錯配修復基因(MMR基因)中的種系改變；

(b) 所述腫瘤包含在五個或更多個MMR基因的至少30%中的種系改變；

(c) 由DNA MMR基因編碼的至少一個蛋白在腫瘤中未被檢出；和

(d) 其任何組合。

4. 權利要求3的抗-PD-1抗體，其中DNA MMR基因包含MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、PMS1或其任何組合。

5. 權利要求1-4中任一項的抗-PD-1抗體，其中(i) 在給予后，所述受試者顯示至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約12個月的無進展存活，或(ii) 在給予后，所述受試者顯示至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約12個月的總體存活。

6.權利要求1-5中任一項的抗-PD-1抗體，其中抗-PD-1抗體與納武單抗交叉競爭結(jié)合人PD-1。

7.權利要求1-6中任一項的抗-PD-1抗體，其中抗-PD-1抗體是納武單抗或派姆單抗。

8.權利要求1-7中任一項的抗-PD-1抗體，其中進一步給予所述受試者治療有效量的特異性結(jié)合CTLA-4和抑制CTLA-4活性的抗體或其抗原-結(jié)合部分(抗-CTLA-4抗體)。

9.權利要求8的抗-PD-1抗體，其中抗-CTLA-4抗體與伊匹單抗交叉競爭結(jié)合人CTLA-4。

10.權利要求8或9的抗-PD-1抗體，其中抗-CTLA-4抗體是伊匹單抗或曲美木單抗。

11. 權利要求8-10中任一項的抗-PD-1抗體，其中抗-PD-1抗體和/或抗-CTLA-4抗體以至少約0.1 mg/kg-至少約10.0 mg/kg體重的范圍的劑量給予，約每1、2或3周一次。

12. 權利要求8-11中任一項的抗-PD-1抗體，其中(i) 抗-PD-1抗體以約1 mg/kg體重的劑量給予，和抗-CTLA-4抗體以約1 mg/kg體重的劑量給予；(ii) 抗-PD-1抗體以約1 mg/kg體重的劑量給予，和抗-CTLA-4抗體以約3 mg/kg體重的劑量給予；(iii) 抗-PD-1抗體以約3 mg/kg體重的劑量給予，和抗-CTLA-4抗體以約1 mg/kg體重的劑量給予；或(iv) 抗-PD-1抗體以約3 mg/kg體重的劑量給予，和抗-CTLA-4抗體以約3 mg/kg體重的劑量給予。

13.權利要求8-12中任一項的抗-PD-1抗體，其中給予抗-PD-1抗體和抗-CTLA-4抗體后接著抗-PD-1抗體單一療法。

14.權利要求8-13中任一項的抗-PD-1抗體，其中給予抗-PD-1抗體和抗-CTLA-4抗體，約每1、2、3或4周一次。

15.用于治療患有源自結(jié)腸直腸癌的腫瘤的患者的藥盒，其中所述腫瘤顯示高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)性(MSI-H)，所述藥盒包含：

(a)0.1 mg/kg-10 mg/kg體重的范圍的劑量的抗-PD-1抗體；

(b)0.1 mg/kg-10 mg/kg體重的范圍的劑量的抗-CTLA-4抗體；和

(c)根據(jù)權利要求8-14中任一項使用抗-PD-1抗體和抗-CTLA-4抗體的說明書。