[發明專利]純化CENICRIVIROC和用于制備CENICRIVIROC的純化中間體

在審

• 申請號: 201780047477.7
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN109862890A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: N·莫拉;P·菲亞辛薩
• 申請（專利權）人: 妥必徠療治公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/403
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本公開包括具有CCR5和/或CCR2拮抗作用的高純度化合物、或其鹽、其高純度中間體以及其合成方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年6月21日提交的美國臨時專利申請No.62/352,885的優先權權益，該專利申請的公開內容據此以引用方式整體并入以用于所有目的。

技術領域

本公開涉及具有CCR5和/或CCR2拮抗作用的純化化合物或其鹽，以及用于制備所述化合物的純化中間體。

背景技術

已知cenicriviroc(CVC)抑制CCR5和CCR2受體，并防止病毒諸如HIV病毒進入人細胞(美國專利No.8,183,273)。CVC的合成先前在美國專利申請No.10/506,955和國際專利公布No.WO 2001017947中也有所公開。

本公開提供了純化CVC、CVC鹽(包括CVC甲磺酸鹽)或相關類似物，以及用于制備前述物質的純化中間體。

合成CVC、CVC鹽和相關類似物的常規方法會導致存在不期望的雜質。因此，需要高度純CVC、其純化中間體及其制備方法。

發明內容

本公開涉及高度純化的化合物I、外消旋或光學純形式的CVC，以及其甲磺酸鹽(化合物I-MsOH)和用于制備化合物I的高度純化的中間體化合物II的形成，以及它們的制備方法。在一些實施方案中，化合物I和化合物I-MsOH是外消旋的。在其他實施方案中，化合物I和化合物I-MsOH包含光學活性的亞砜，例如表示為(S)-化合物I-MsOH的(S)-異構體。

化合物I通過化合物II與化合物III之間的反應合成：

其中R₁選自H、OH、Cl、Br、OR₂、OCOR₂和NHR₂；并且

其中R₂選自H、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基。

化合物I通過化合物II(其中R₁＝OH(化合物II-OH))與化合物III之間的反應合成。

化合物II-OH通過化合物IV與化合物V和/或化合物V-3之間的反應合成：

其中R₃為Ar₁或OR₅；R₄為Ar₂或OR₆；并且R₅和R₆獨立地選自H、烷基和取代的烷基；或者R₅和R₆一起形成任選取代的烷基或任選取代的芳基；Ar₁和Ar₂獨立地為芳基或取代的芳基。

在一些實施方案中，R₃和R₄均為化合物V的OMe或OH，分別表示為化合物V-OMe或化合物V-OH。

在一些實施方案中，化合物V由化合物VI合成。

本公開涉及使通過化合物I-MsOH-A、I-MsOH-B、I-MsOH-C、I-MsOH-D、I-MsOH-E、(R)-I-MsOH、VII、VIII、IX和由MsOH得到的甲磺酸酯表示的雜質最小化的工藝路線。