[發明專利]反義長非編碼RNA中的遺傳變異作為對疾病治療的敏感性的生物標志物

有效

• 申請號: 201780047430.0
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN109563549B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: N·G·耶爾;陳邵文
• 申請（專利權）人: 新加坡保健服務集團有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

本發明涉及一種預測患有癌癥的患者對用抗癌藥物治療的敏感性的方法，所述方法包括檢測存在于致癌基因的反義鏈中的長非編碼RNA(lncRNA)中存在或不存在遺傳變異，所述遺傳變異改變或破壞所述致癌基因的表達；如果存在所述遺傳變異，預測所述受試者對所述治療更敏感。具體的，基因變異是致癌基因表皮生長因子受體(EGFR)的Q787Q處沉默GA突變。本發明還公開了一種治療患有癌癥的受試者的方法，所述受試者顯示出在存在于致癌基因的反義鏈中的IncRNA中具有基因變異。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2016年6月03日提交的美國臨時申請No.62/345,081的優先權的權益，其內容通過引用全部并入本文中。

技術領域

本發明一般涉及分子生物學領域。特別地，本發明涉及生物標志物用于確定針對各種疾病如癌癥的治療方式的用途。

發明背景

途徑導向的治療劑，例如靶向表皮生長因子受體(EGFR)相關途徑的治療劑，在各種類型的癌癥例如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)中具有確定的臨床活性。值得注意的是，在治療結果中已經觀察到位點特異性差異。

盡管已經顯著改進了治療癌癥的多模態方法，但是迄今為止這些方法似乎具有僅50％的完全緩解率，也就是說僅50％的癌癥被治愈。迄今為止，醫護標準提供了用于治療復發性轉移性疾病的有限選擇，例如使用已知賦予6個月至9個月的中位存活期的鉑基化療。盡管有證據表明，例如HNSCC癌癥的大子集依賴于EGFR信號傳導，但迄今為止，基于單克隆抗體和/或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的已知治療僅取得了一點成就。例如，在轉移性情況下，西妥昔單抗單藥療法與13％的反應率相關，而表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑在幾個II期試驗中的效力更不均勻，反應率范圍為1.8％至20％。

因此，需要能夠預測受試者對特定藥物治療的敏感性的生物標記物、遺傳標記物、蛋白質或其它標記物。

發明內容

在一個方面，本發明涉及預測患有癌癥的受試者對用抗癌藥物治療的敏感性的方法，其中所述方法包括檢測存在于致癌基因的反義鏈中的長非編碼RNA(lncRNA)中存在或不存在遺傳變異，所述遺傳變異改變或破壞所述致癌基因的表達；在存在所述遺傳變異的情況下，預測所述受試者顯示出與未攜帶致癌基因的受試者相比改善的對用抗癌藥物治療的敏感性。

在另一方面，本發明涉及預測患有EGFR相關癌癥的受試者對用EGFR抑制劑治療的敏感性的方法，所述方法包括確定是否給出下列中的一種或兩種或全部：i)所述受試者具有在EGFR外顯子20中的Q787Q位(核苷酸2361；如NCBI序列ID?NM_005228.4和SEQ?ID?NO：27所示)的沉默G＞A突變(遺傳變異)；ii)所述受試者具有與對用EGFR抑制劑治療無響應的受試者相比低的EGFR-AS1或EGFR-AS1?lncRNA表達水平；iii)所述受試者具有與對用EGFR抑制劑治療無響應的受試者相比高的EGFR同種型D/EGFR同種型A比值；其中在給出i)至iii)中的一種或兩種或全部的情況下，預測所述受試者顯示出與未顯示i)至iii)中的任何一種的受試者相比改善的對用EGFR抑制劑治療的敏感性。

在另一方面，本發明涉及治療患有癌癥的受試者中的癌癥的方法，其中所述方法包括檢測與癌癥相關的致癌基因的反義鏈上的長非編碼RNA中存在或不存在突變，其中遺傳變異改變或破壞致癌基因的表達；在確認遺傳變異存在的情況下，施用針對所述受試者患有的癌癥類型的抗癌藥物。

在另一方面，本發明涉及治療患有癌癥的受試者的方法，包括向受試者施用有效量的影響致癌基因的非編碼RNA表達的治療劑，其中遺傳變異改變或破壞致癌基因的表達；以及向受試者施用有效量的對與致癌基因相關的癌癥特異性的抗癌藥物。