[發明專利]結腸直腸癌的組合測試

在審

• 申請號: 201780045694.2
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN109791154A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: J.V.米卡萊夫;J.特雷爾
• 申請（專利權）人: 比利時意志有限責任公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/68;C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;李志強

本發明涉及檢測和/或篩查患者中的結腸直腸癌（CRC）、結腸直腸腺瘤或息肉的方法，包括鑒別發現便潛血陽性的患者和進一步測試一種或多種另外的因子。所述方法可以用于評估患者對結腸鏡檢查的適合性。

發明領域

本發明涉及檢測和篩查方法，特別是篩查患者的結腸直腸癌、結腸直腸腺瘤或息肉的方法。

發明背景

結腸直腸癌（CRC）是一種具有高死亡率的常見疾病。該疾病的生物學理解為涉及從具有不斷增加的發育異常的癌前腺瘤（息肉）進展，導致I、II、III期和最終導致IV期CRC。死亡率變化很大，這取決于是否在早期局限階段檢測到疾病、何時可獲得有效治療選擇，或在晚期，此時疾病可能在結腸或直腸內或超出結腸或直腸擴散，此時治療更加困難。對于在I期檢測到疾病的那些，5年生存率大于90％，但對于檢測到IV期轉移性疾病的那些，僅約10％生存率。出于此原因，許多國家都有CRC篩查程序來鑒別患有CRC或癌前腺瘤或息肉的個體。CRC發病率依賴于年齡和性別；男性比女性中更常見，并且老年人中更常見。 CRC在50歲以下的人中少見，因此篩查年齡較大的人更有用。所測試的實際篩查年齡范圍在不同國家的篩查程序中有所不同，但通常為大約50-74歲。將來，篩查年齡范圍可能會擴展到更年輕的年齡（由于年齡小于50歲的人中發病率不斷增加）以及更老的年齡（由于預期壽命不斷延長）兩者。

CRC篩查程序使得能夠與另外的情況相比更早檢測到CRC，導致更早的治療和挽救生命多年。更早的CRC檢測還通過減少昂貴的晚期癌藥物治療和住院的需要，為衛生保健提供者節省資金和資源。理想情況下，CRC篩查程序還可以檢測癌前結腸直腸息肉或腺瘤，其如果不治療可能會進展為CRC，但如果檢測到，則可在癌發展前除去。這樣的患者的預后良好。

通常用于CRC檢測和/或篩查的方法都具有主要缺點。美國采用的主要CRC篩查方法是結腸鏡檢查。結腸鏡檢查本質上涉及使用穿過降結腸、橫結腸和升結腸的窺鏡來目視檢查結腸，以發現任何癌病變或潛在癌前病變。結腸鏡檢查的主要優點是其檢測準確性（其對CRC的臨床靈敏度為大約95％），以及對于癌前腺瘤的非常高的檢出率（都具有非常高的臨床特異性(大于95％)）。這種準確性使得結腸鏡檢查成為CRC檢測的金標準，特別是因為在檢測到低分級病變時可以除去它們。然而，結腸鏡檢查作為前線CRC檢測或篩查方法受到一些限制。結腸鏡檢查是一種需要手術許可的高度侵入性程序，該程序通常在麻醉下進行，需要患者提前準備腸道，在某些情況下會導致患者受損傷（例如腸道撕裂）并且價格昂貴（超過$1000）。在大約0.5％的篩查結腸鏡檢查中檢測到CRC，因此篩查的絕大多數人接受手術程序而僅獲得很少的益處。由于這些缺點，患者對結腸鏡檢查的依從性低，并且許多篩查年齡的人不進行該程序。由于這些原因，在世界上大多數國家，結腸鏡檢查不被用作前線CRC檢測或篩查方法。

一些衛生保健提供者采用稱為乙狀結腸鏡檢查的相關方法，其中使用更短的窺鏡來僅僅檢查降結腸。雖然這種方法錯過了三分之二的結腸，但它確實檢查了最常觀察到癌的區域。乙狀結腸鏡檢查的缺點與結腸鏡檢查的缺點相似，并且出于相似的原因，它通常不被用作前線檢查。還使用虛擬結腸鏡檢查或計算機X線斷層攝影術（CT）結腸成像。該程序采用X射線和計算機技術的組合來創建直腸和結腸的圖像以檢測結腸直腸腫瘤和息肉。

已經調查了包括癌胚抗原（CEA）的經典生物標志物作為CRC的可能的基于血液的生物標志物，但是它們的臨床準確性對于常規使用來說太低并且它們更好地用于患者監測。最近以來，已經調查了特定基因序列的過度甲基化用作血液中癌的診斷生物標志物。例如，報道了通過PCR擴增從血漿中提取的DNA來檢測Septin 9基因的過度甲基化的方法，其檢測到72％的結腸癌，假陽性率為10％（Grutzmann等，2008）。特定基因或基因座的DNA甲基化狀態通常通過以下來檢測：胞嘧啶（而不是5-甲基胞嘧啶）選擇性亞硫酸氫鹽脫氨基為尿嘧啶，導致可通過測序或其它手段檢測的一級DNA序列改變（Allen等，2004）。