[發明專利]一種激酶抑制劑的晶體鹽形式

有效

• 申請號: 201780043307.1
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN109526221B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: V·E·內博林;F·N·諾維科夫;G·G·舍勒夫;O·V·斯特戈納夫;V·S·斯特羅洛夫;I·Y·蒂托夫
• 申請（專利權）人: 分子技術有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5383;A61P19/02
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄

本發明涉及有機化合物化學、藥理學和醫學，并且涉及使用2,2?二甲基?6?((4?((3,4,5?三甲氧基苯基)氨基)?1,3,5?三嗪?2?基)氨基)?2H?吡啶并[3,2?b][1,4]噁嗪?3(4H)?酮的新鹽形式預防和治療與骨和/或軟骨代謝紊亂有關的人和動物中的肌肉骨骼疾病，特別是骨質疏松癥、骨關節炎和骨軟骨病這些肌肉骨骼疾病。所述化合物與4?甲基苯磺酸的鹽：包括其水合物、溶劑化物以及所述鹽、水合物和溶劑化物的多晶型變體，其特征在于在抑制Src?家族激酶和Syk激酶和其它有治療意義的激酶時，具有可接受的藥代動力學參數以及增強的療效。本發明還包括藥物組合物，其含有治療有效量的根據本發明的鹽。

技術領域

本發明涉及有機化合物化學、藥理學和醫學，即涉及化合物的鹽形式及其晶體(多晶型)形式，其有前景用于治療與骨和/或軟骨代謝紊亂有關的肌肉骨骼疾病，特別是骨質疏松癥、骨關節炎和骨軟骨病。

背景技術

骨質疏松癥、骨關節炎和骨軟骨病等肌肉骨骼疾病發病率增加的問題變得日益重要。許多關于這個主題的出版物都反映了這一點。盡管不同領域的專家正在努力，這個問題仍遠未得到解決。

骨質疏松癥是最常見的人類骨骼疾病。這是一種慢性全身性疾病，其特征在于骨量降低和骨組織微結構逐步惡化，這能導致降低骨強度和增加病理性骨折的風險。現在，骨質疏松癥分為兩種基本類型，即原發性和繼發性。用于骨質疏松癥治療的藥物是骨再吸收抑制劑(雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性組織雌激素活性調節劑、降鈣素、雙膦酸鹽類和其它藥物(奧當卡替、狄諾塞麥等))；成骨刺激劑(氟化物、生長激素、合成代謝類固醇、雄激素)；多功能藥物(雷尼酸鍶、麥角鈣化醇的活性代謝產物、骨膠原-羥基磷灰石化合物)。

盡管批準的藥物范圍廣泛，但骨質疏松癥治療的問題仍然是熱門話題。長期用藥引發的嚴重不良反應和對長期治療依從性差是現有治療的主要缺點。

骨關節炎(OA)被認為是器官損害，即，當病理過程涉及所有關節成分：軟骨、軟骨下骨板、滑液膜、韌帶、囊和肌肉時的整個關節紊亂。

骨關節炎的治療仍在尋求解決疾病癥狀，即，緩解疼痛、改善關節功能并遏制病理發展。通過許多指南中列出的非藥理學方法和藥理學方法的結合實現了癥狀療效。在大多數情況下，現有的治療方法不能實現關節組織再生、病理發展的遏制或至少疾病發展的長期和穩定減緩。

因此，我們需要開發新的用于與骨和/或軟骨代謝紊亂相關的肌肉骨骼疾病(如骨質疏松癥、骨關節炎和骨軟骨病)的有效藥物以及其它治療方法。細胞內信號通路的調節被認為是最引人興趣的趨勢之一。

蛋白激酶是用于調節關鍵細胞過程的至關重要的蛋白家族；這些蛋白質的活性紊亂可導致各種疾病。治療與蛋白激酶的異常活性相關的疾病的有前景的方法是使用低分子量化合物來抑制其活性。批準用于臨床實踐的此類抑制劑的實例是：伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼。許多為激酶抑制劑的候選藥物正處于臨床試驗階段或臨床前階段。

c-Src激酶(原癌基因酪氨酸-蛋白激酶)是一種參與胚胎發生和細胞生長過程的非受體酪氨酸激酶。在各種體外模型中，已證明c-Src激酶的抑制阻斷了肌動蛋白環形成并防止破骨細胞介導的骨破壞。此外，c-Src激酶參與導致與異常軟骨代謝相關的軟骨細胞中肥大變化的信號通路，這是與該組織中的營養不良性變性過程相關的疾病的特征。