[發(fā)明專利]PET成像免疫調(diào)節(jié)劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780042462.1
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN109414514B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·J·唐納利;K·M·博伊;Y·張;J·金;A·佩納
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K101/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本申請涉及經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的Millamolecule的合成及用于成像體內(nèi)的各種過程、用于檢測與疾病病理學(xué)相關(guān)的分子的位置和用于監(jiān)測疾病的進(jìn)展的用途。

對相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2016年5月19日提交的美國臨時專利申請62/338,872的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本申請。

本申請大體上涉及含有¹⁸F-輔基的免疫調(diào)節(jié)劑及經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的免疫調(diào)節(jié)劑的合成及用于成像體內(nèi)的各種過程、用于檢測與疾病病理學(xué)相關(guān)的分子的位置和用于監(jiān)測疾病的進(jìn)展的用途。

正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)是一種非侵入性成像技術(shù)，其已成為診斷醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)中使用最廣泛的方法之一且具有高靈敏度(飛摩爾級)、高分辨率(4-10mm)和可量化的組織附著。由PET成像提供的關(guān)于活體受試者中的生物過程的有價值的體內(nèi)功能信息也提供了獨(dú)特的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)優(yōu)勢，這是因?yàn)榭稍谂R床前和臨床上使用相同的工具。

PET依賴于對用正電子發(fā)射放射性同位素標(biāo)記的分子進(jìn)行設(shè)計和合成，所述正電子發(fā)射放射性同位素包括¹⁸F、⁶⁴Cu、¹¹C、¹⁵O、¹³N、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁷⁶Br、⁸⁹Zr、⁹⁴mTc、⁸⁶Y和¹²⁴I。這些放射性示蹤劑或放射性配體在體內(nèi)根據(jù)所用同位素從同位素的核中發(fā)射具有不同能量的正電子。被發(fā)射的正電子的能量控制它在與電子碰撞前行進(jìn)的平均距離，而所述碰撞導(dǎo)致在相反的方向上發(fā)射兩束511keVγ射線。由該正電子湮滅事件產(chǎn)生的γ射線由PET成像掃描儀檢測以產(chǎn)生平面和斷層攝影圖像，其顯示放射性示蹤劑的作為時間的函數(shù)的分布。因此，作為純正電子發(fā)射體且具有低發(fā)射能量同位素的同位素優(yōu)選用于PET成像以最小化正電子在湮滅前行進(jìn)的距離和由其它發(fā)射例如γ射線、α粒子或β粒子引起的放射劑量測定問題。

另外，PET成像所用同位素的半衰期必須足夠長以允許合成和分析放射性示蹤劑分子，注射到患者體內(nèi)，體內(nèi)定位，從非靶標(biāo)組織中清除及產(chǎn)生清晰的圖像。¹⁸F(β⁺635keV97％,t_1/2 110min)是最廣泛使用的PET發(fā)射同位素之一，這是因?yàn)樗哂械驼娮影l(fā)射能量，沒有側(cè)向發(fā)射且具有合適的半衰期。

本申請涉及用經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的輔基取代的Millamolecule，所述經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的輔基含有與聚乙二醇(PEG)部分連接的硝基-吡啶和末端疊氮化物基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，含有雙功能綴合部分(例如具有經(jīng)環(huán)約束的炔基)的Millamolecule經(jīng)由“點(diǎn)擊”生物正交反應(yīng)與經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的輔基的末端疊氮化物基團(tuán)形成共價鍵以產(chǎn)生在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定的經(jīng)放射性標(biāo)記的探針。所得產(chǎn)物的UV吸光度進(jìn)一步提供了實(shí)用、靈敏和快速的用于確定產(chǎn)物的放射化學(xué)純度的分析方法。這些經(jīng)¹⁸F標(biāo)記的Millamolecule可用于檢測細(xì)胞和組織例如腫瘤中PD-L1的存在，這可提供有價值的治療信息。

本申請其它特征和優(yōu)點(diǎn)在以下詳細(xì)描述和實(shí)施例的基礎(chǔ)上將顯而易見，而所述詳細(xì)描述和實(shí)施例不應(yīng)被解釋為是限制性的。

附圖說明

圖1是攜帶雙側(cè)PD-L1(+)L2987和PD-L1(-)異種移植物腫瘤的小鼠中經(jīng)[¹⁸F]標(biāo)記的大環(huán)PD-L1肽的代表性PET/CT圖像。

圖2顯示了經(jīng)[¹⁸F]標(biāo)記的大環(huán)PD-L1肽放射性示蹤劑的平均時間-活性曲線。

圖3是非人類靈長動物中經(jīng)[¹⁸F]標(biāo)記的大環(huán)PD-L1肽放射性示蹤劑的代表性PET圖像。