[發明專利]用于早期沙卡布曲中間體的新方法

有效

• 申請號: 201780041934.1
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN109415308B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: F·K·克倫貝克-萊尼克;T·卡普菲爾
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 宋衛霞;黃革生

本發明涉及一種用于生產有用的中間體的新的對映選擇性方法，這些中間體用于制造NEP抑制劑或其前藥、特別是包含γ?氨基?δ?聯苯基?α?甲基鏈烷酸或酸酯骨架的NEP抑制劑。

技術領域

本發明涉及一種用于中間體的新化學合成途徑，這些中間體用于制備腦啡肽酶(NEP)抑制劑以及它們的前藥、特別用于NEP抑制劑前藥沙卡布曲(sacubitril)。

背景技術

NEP抑制劑前藥沙卡布曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名稱4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸，也稱為AHU377)是通過下式(A)表示的

沙卡布曲與纈沙坦(已知的血管緊張素受體阻斷劑(ARB))一起形成被稱為LCZ696的鈉鹽水合物絡合物，該鈉鹽水合物絡合物包含對應地以1:1:3:2.5的摩爾比(在固態晶體的不對稱晶胞中的比率是6:6:18:15)的陰離子形式的沙卡布曲和纈沙坦、鈉陽離子和水分子(WO 2007/056546)，并且其示意性地以式(B)存在。

所述絡合物還通過以下化學名稱提及：三鈉[3-((1S,3R)-1-聯苯基-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸酯-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基酯)聯苯基-4’-基甲基}氨基)丁酸酯]半五水合物或十八鈉六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸酯)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四唑-1-基-5-基(1H-tetrazol-1-id-5-yl))[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基}-L-纈氨酸)—水(1/15)(IUPAC命名法)。

LCZ696充當血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)并且因此在高血壓或慢性心力衰竭的治療中特別有用。它的效用已經通過臨床試驗，例如在具有里程碑意義的PARADIGM-HF試驗中得到證實。

制備NEP抑制劑以及它們的前藥、特別是沙卡布曲及其前體的化學合成途徑先前已經例如在以下文件中描述：Ksander等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜志]1995，38，1689-1700；美國專利號5,217,996和國際專利申請WO 2007/083774、WO 2007/083776、WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2008/120567、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502、WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991，以及中國專利申請CN 102260177、CN 103483201、CN104557600、CN 104725256、CN 104725279、CN 105017082、CN 105061263、CN 105085322、CN105152980、CN 105168205、CN 105198775、CN 105237560、CN 105330569、CN 105481622、CN105566194和CN 105601524以及其他。

特別地，WO 2013/026773、WO 2014/032627和WO 2015/024991涉及新穎的合成方法以提供前體化合物

特別是

其中R1和R2彼此獨立地是氫或氮保護基團。

在以下方案中描繪了在WO 2013/026773中披露的方法

在以下方案中描繪了在WO 2014/032627中披露的方法