[發(fā)明專(zhuān)利]治療炎癥性腸病的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780041382.4
• 申請(qǐng)日: 2017-06-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109414502A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬里亞·羅薩里奧;莫里斯·巴羅卡斯;馬克·R·加斯東瓜伊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 千禧制藥公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/395
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/395;C07K16/28;A61K39/00
• 代理公司: 北京律盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11287
• 代理人: 沈錦華

本發(fā)明提供了鑒定對(duì)維多珠單抗治療沒(méi)有充分響應(yīng)的患者和使用維多珠單抗以個(gè)性化治療方法來(lái)治療這些患者的方法。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2016年6月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/349,026號(hào)的權(quán)益。上述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入文中。

發(fā)明背景

炎癥性腸病(IBD)，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，可以是一種涉及胃腸道炎癥的使人衰弱和進(jìn)行性疾病。IBD治療包括抗炎藥物(如皮質(zhì)類(lèi)固醇和柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制藥物(如6-巰基嘌呤、環(huán)孢菌素和硫唑嘌呤)和手術(shù)(如結(jié)腸切除術(shù))。Podolsky,NewEngl.J.Med.,325:928-937(1991)和Podolsky,New Engl.J.Med.,325:1008-1016(1991)。隨著疾病的進(jìn)展，治療進(jìn)展到使患者暴露于進(jìn)行性副作用風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量下降的方案。

整聯(lián)蛋白受體對(duì)于調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)和募集到炎癥部位是非常重要的(Carlos,T.M.和Harlan,J.M.,Blood,84:2068-2101(1994))。人α4β7整聯(lián)蛋白具有幾種配體，其中一種是粘膜血管地址素MAdCAM-1(Berlin,C.,等人.,Cell 74:185-195(1993)；Erle,D.J.,等人.,J.Immunol.153:517-528(1994))，其表達(dá)在腸系膜淋巴結(jié)和派伊爾斑中的高內(nèi)皮微靜脈上(Streeter,P.R.,等人.,Nature 331:41-46(1998))。因此，α4β7整聯(lián)蛋白作為歸巢受體，其介導(dǎo)淋巴細(xì)胞向腸粘膜淋巴組織的遷移(Schweighoffer,T.,等人.,J.Immunol.151:717-729(1993))。

針對(duì)人α4β7整聯(lián)蛋白的抗體，例如鼠單克隆抗體Act-1(mAb Act-1)，干擾α4β7整聯(lián)蛋白與粘膜淋巴結(jié)中高內(nèi)皮小靜脈上存在的粘膜地址素細(xì)胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的結(jié)合。Act-1最初由Lazarovits,A.I.,等人.,J.Immunol.133:1857-1862(1984)從用人破傷風(fēng)類(lèi)毒素特異性T淋巴細(xì)胞免疫的小鼠中分離出并報(bào)道為小鼠IgG1/κ抗體。Schweighoffer,T.,等人.,J.Immunol.151:717-729(1993)對(duì)抗體的后續(xù)分析證明其可以結(jié)合選擇性表達(dá)α4β7整聯(lián)蛋白的人記憶CD4+T淋巴細(xì)胞的子集。Entyvio^TM vedolizumab，一種具有源自Act-1的結(jié)構(gòu)特征的抗α₄β₇整聯(lián)蛋白單克隆抗體(mAb)，適用于治療潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。報(bào)告指出維多珠單抗治療這些疾病的活性(Feagen等人.NEJM369:699-710(2013)和Sandborn等人.NEJM 369:711-721(2013))的研究顯示出不同程度的成功，這取決于先前療法的病癥和性質(zhì)。由于這些是長(zhǎng)期研究并且患者可以獲得越來(lái)越多的治療選擇，因此需要鑒定在治療早期可以從改良的維多珠單抗治療中獲益的患者。有利和準(zhǔn)確的治療決策可以有效地控制疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及最初對(duì)包括例如維多珠單抗的抗α4β7抗體的治療沒(méi)有充分響應(yīng)的患者的鑒定和治療。在治療早期，例如在一劑或兩劑維多珠單抗后，從患者或患者的生物樣品中測(cè)量的因子表明患者是否應(yīng)該接受個(gè)性化治療方法。

在一個(gè)方面中，藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)因子可以指示患者是否應(yīng)該接受抗α4β7抗體如維多珠單抗的改良治療。由于較高的治療性mAb谷濃度與較高的功效相關(guān)，因此理解mAb清除的決定因素可以?xún)?yōu)化給藥方案。申請(qǐng)人已經(jīng)鑒定了炎癥性腸病患者的一個(gè)子集，他們對(duì)例如維多珠單抗的抗α4β7抗體的常規(guī)治療沒(méi)有充分的響應(yīng)，并且在識(shí)別出抗α4β7抗體的在臨床上相關(guān)的決定因素如抗體濃度、體重和白蛋白水平后，鑒定了待施用的改良的給藥方案。