[發明專利]用于治療外周疾病的PDE9抑制劑

在審

• 申請號: 201780039133.1
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN109475556A
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: N·斯文斯特魯普;A·I·帕拉基科瓦;J·麥克阿瑟
• 申請（專利權）人: 伊馬拉公司;H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/542;A61K31/17;A61P7/06;A61P13/08
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 于磊;張福根

1.一種增加受試者的細胞或血漿中的環單磷酸鳥苷(cGMP)水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的9型磷酸二酯酶(PDE9)抑制劑。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述cGMP水平增加了至少約50％、約100％、約150％、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍或約25倍。

3.一種增加受試者的胎血紅蛋白(HbF)陽性細胞數的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制劑。

4.如權利要求3所述的方法，其中所述HbF陽性紅細胞數增加了至少約50％、約100％、約150％、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍或約25倍。

5.一種降低受試者的鐮狀紅細胞百分比(鐮狀RBC％)、瘀滯百分比(瘀滯％)、總膽紅素或總白細胞計數的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制劑。

6.如權利要求5所述的方法，其中鐮狀RBC％、瘀滯％、總膽紅素或總白細胞計數減少了至少約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％或約70％。

7.一種降低受試者的白細胞增多或中性粒細胞水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制劑。

8.如權利要求7所述的方法，其中所述中性粒細胞水平降低了至少約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％或約70％。

9.一種降低受試者的中性粒細胞與內皮細胞結合的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制劑。

10.一種治療受試者的β地中海貧血的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制劑。

11.如權利要求1、權利要求3、權利要求5、權利要求7或權利要求9所述的方法，其中受試者患有鐮狀細胞疾病。

12.如權利要求1、權利要求3、權利要求5、權利要求7、權利要求9或權利要求10所述的方法，其中PDE9抑制劑對于三種PDE9同種型中的任一種的IC50為小于約400nM、小于約300nM、小于約200nM、小于約100nM、小于約80nM、小于約50nM或小于約25nM。

13.如權利要求1、權利要求3、權利要求5、權利要求7、權利要求9或權利要求10所述的方法，其中PDE9抑制劑沒有血腦屏障穿透或具有低血腦屏障穿透。

14.如權利要求13所述的方法，其中PDE9抑制劑的腦/血漿比可以小于約0.50、約0.40、約0.30、約0.20、約0.10、約0.05、約0.04、約0.03、約0.02或約0.01。

15.如權利要求14所述的方法，其中在施用PDE9抑制劑后30分鐘或120分鐘測量PDE9抑制劑的腦/血漿比。

16.如權利要求1、權利要求3、權利要求5、權利要求7、權利要求9或權利要求10所述的方法，還包括施用至少一種其他活性劑。

17.如權利要求16所述的方法，其中PDE9抑制劑和其他活性劑同時或順序施用。

18.如權利要求17所述的方法，其中其他活性劑是羥基脲(HU)。