[發明專利]生物標記特征和其用途

在審

• 申請號: 201780035793.2
• 申請日: 2017-06-07
• 公開（公告）號: CN109690312A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 卡爾·鮑里貝克;帕揚·德爾法尼;琳達·德克林·梅爾比;克里斯特·韋格倫
• 申請（專利權）人: 免疫媒介有限公司
• 主分類號: G01N33/564
• 分類號: G01N33/564
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁;張瑩

本發明提供一種用于確定受試者中系統性紅斑狼瘡相關疾病狀態的方法，所述方法包含以下步驟：(a)提供待測試樣品；和(b)測量選自表A中所定義組的一種或多種生物標記在所述測試樣品中的存在和/或量，其中選自表A中所定義組的所述一種或多種生物標記在所述測試樣品中的存在和/或量指示系統性狼瘡相關疾病狀態。本發明還提供適用于本發明的方法的陣列和試劑盒。

技術領域

本發明涉及用于確定系統性紅斑狼瘡相關疾病狀態的生物標記，以及其特征和陣列和其使用方法。

背景技術

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種具有非均勻呈現的嚴重慢性系統性自身免疫性疾病(1，2)。疾病的特征在于以尚不可預測的方式突發和緩解的交替周期。SLE的治療迄今為止限于治療癥狀，基本上是試圖減少并且最小化暴發的影響(3)。損傷的累積是隨時間推移的疾病活動、治療的副作用和/或共存病狀的函數，并且與發病率和死亡率相關。因此，預測、檢測并且監測暴發的發作、嚴重程度和尤其對腎活性水平的反應的新穎方式是治療方案選擇和治療修改以及預后所必需的(2-4)。目前，使用指數，如基于在9個器官中24個描述符(歷經10或30天研究)的SLEDAI-2K評估疾病活動性(5)。SLE的腎臟受累的監測通常取決于尿顯微鏡評估，其已被證明與較大方法缺點相關聯(6)。到目前為止，腎活檢已成為評估疾病活動性和腎臟受累的最高準則，但對快速、微創方法(如基于血液的檢查)的需求是顯而易見的。

在歷史上，已探索主要單血清生物標記，如C1q、C3、C4、IL-6、TNF-α和各種自身抗體用于檢測和監測暴發，但性能不同并且一般是低的(4，7-11)。在最近幾年，因此已經嘗試破譯生物標記組，更好地反映SLE與SLE疾病活動性(12-17)。如實例，Li和同事使用30重抗原陣列以描繪試圖區分具有更嚴重疾病活動性的狼瘡患者的候選血清自身抗體簇(18)。此外，Bauer和同事使用常規抗體微陣列預先驗證血清趨化因子(IP-10、MCP-1和MIP3B)的3重組以得到疾病活動性(16，17)。

最近，高性能重組抗體微米和納米陣列設置已用于破譯與SLE相關的多重血清和尿液生物標記(19，20)(等人，提交；Delfani等人，2016，狼瘡(《Lupus》)26(4)：373-387)。在這些項目中，通過靶向主要免疫調節蛋白，作者探索使用免疫系統作為在表示臨床免疫蛋白質組的方法中的SLE的特異性和敏感的傳感器(21)。結果顯示，可以破譯反映SLE、SLE表型和SLE疾病活動性的多重候選血清(和尿液)生物標記。

然而，仍然需要識別疾病活動性的生物標記和生物標記特征，以便快速識別主動(暴發)和被動(緩解/非暴發)疾病狀態，以允許快速治療暴發和在非暴發期間撤消治療，盡量減少因未治療活動性疾病和過度治療(非活動性SLE期間施加治療)造成的損害。

發明內容

本發明源于使用在暴發和緩解期間收集的SLE樣品進行的血清蛋白表達譜的研究。應用再優化的重組抗體微陣列平臺，其顯示改進的性能并且靶向較大集合的免疫調節蛋白(19)(Delfani等人，2016，同上)。結果展示可以從粗血清樣品中破譯反映疾病活動性的濃縮、高性能血清生物標記特征。

因此，本發明第一方面提供一種用于確定受試者中系統性紅斑狼瘡相關疾病狀態的方法，所述方法測量選自表A中所定義的組的一種或多種生物標記的測試樣品的存在和/或量，其中選自表A中所定義的組的一種或多種生物標記的一種多種生物標記的存在和/或量指示系統性紅斑狼瘡相關疾病狀態。

替代性地或另外，所述方法包含以下步驟或由以下步驟組成：

a)提供待測試樣品；和

b)測量選自表A中所定義的組的一種或多種生物標記在測試樣品中的存在和/或量；

其中選自表A中所定義的組的所述一種或多種生物標記在所述測試樣品中的存在和/或量指示所述受試者中的所述系統性紅斑狼瘡相關疾病狀態。