[發明專利]使用FXR激動劑的方法

在審

• 申請號: 201780010381.3
• 申請日: 2017-02-20
• 公開（公告）號: CN108697702A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: B·拉菲特;M·巴德曼;J·陳;S·林德格倫
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/46
• 分類號: A61K31/46;A61P1/00;A61P1/16;A61K31/4748;A61K31/497;A61K31/506
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

本發明提供了采用特異性FXR激動劑調節法尼醇X受體(FXRs)的方法，特別是用于治療或預防肝臟疾病的方法。

技術領域

本發明涉及通過使用治療有效量的FXR激動劑治療或預防由法尼醇X受體(FXR)介導的肝病的新方案，還涉及此類方案的方法、用途、組合物。

背景技術

法尼醇X受體激動劑(FXR)是通過膽汁酸激活的核受體，也稱為膽汁酸受體(BAR)。FXR在膽汁酸代謝的主要部位表達，例如肝、腸和腎，其中它以組織特異性方式介導對多種代謝途徑的作用。

FXR在肝臟和腸中的作用模式是眾所周知的，描述于例如Calkin和Tontonoz,(2012),Nature Reviews Molecular Cell Biology 13,213－24中。FXR負責通過肝臟和腸道中的多種機制調節膽汁酸的產生、結合和消除。在正常生理學中，FXR檢測到膽汁酸水平升高，通過降低膽汁酸合成和膽汁酸攝取進行響應，同時增加肝臟中膽汁酸的修飾和分泌。在腸中，FXR能夠檢測膽汁酸水平升高、降低膽汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。最終結果是膽汁酸的總體水平降低。在肝臟中，FXR激動能夠增加與小管和基底外側膽汁酸外流和膽汁酸解毒酶有關的基因的表達，同時抑制肝細胞對基底外側膽汁酸的攝取和抑制膽汁酸合成。

此外，FXR激動劑能夠降低肝臟甘油三酯合成，從而減少脂肪變性，抑制肝星狀細胞活化減少肝纖維化，刺激FGF15/FGF19表達(膽汁酸代謝的關鍵調節劑)，從而導致肝胰島素敏感性改善。因此，FXR作為膽汁酸升高的傳感器，啟動穩態響應以控制膽汁酸水平，這被認為是膽汁淤積受損的反饋機制。FXR激動已經在患有下列疾病的患者中顯示出臨床益處：膽汁淤積性疾病(Nevens等,J.Hepatol.60(1SUPPL.1):347A－348A(2014))、膽汁酸吸收不良性腹瀉(Walters等,Aliment Pharmacol.Ther.41(1):54－64(2014))和非酒精性脂肪肝(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)。

膽汁酸通常由生物體產生。在高劑量時，它們會產生不同的副作用，因為它們具有清潔劑特性(腹瀉或細胞損傷)。此外，它們還可引起瘙癢。

奧貝膽酸(6α-乙基-鵝去氧膽酸)(縮寫為OCA，也稱為INT-747)，是膽汁酸衍生的FXR激動劑，類似于天然膽汁酸鵝去氧膽酸。在臨床研究中，OCA在原發性膽汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝(NASH)患者中均有效；然而，OCA治療可能與瘙癢的增加有關。在PBC患者或NASH患者中以5mg至50mg的劑量測試OCA。

仍然需要針對由FXR介導的肝臟疾病的新治療和療法，其可能具有較少的副作用。

發明內容

發明概述

本發明提供了治療、預防或改善由法尼醇X受體(FXR)介導的疾病(特別是肝臟疾病)的方法，該方法包括給予需要的患者治療有效量的式(I)的FXR激動劑，

(即2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立體異構體、對映異構體、可藥用的鹽或氨基酸綴合物，

例如式(II)的FXR激動劑

(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(本文中定義為化合物A)，游離形式，或其可藥用的鹽或氨基酸綴合物，

例如式(III)的FXR激動劑