[發明專利]用作口腔內抗炎劑的益生菌

有效

• 申請號: 201780007163.4
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN109069556B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 馬庫斯·魯道夫·格茨;克斯廷·霍姆格倫;尼克拉斯·拉松;貝恩德·菲爾比馳;威廉·韋德
• 申請（專利權）人: 西姆萊斯有限公司;普羅比公司
• 主分類號: A61K35/747
• 分類號: A61K35/747;A61P1/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發明涉及用于治療和/或預防口腔內炎癥，特別是用于治療和/或預防齲齒和/或牙周疾病的某些微生物或其混合物。特別地，本發明涉及用作口腔內抗炎劑以降低或抑制某些炎性因子的釋放的微生物或其混合物。此外，本發明提供了包含一種或更多種微生物作為益生菌劑的經口藥物組合物或者口腔護理產品，及其產生方法。

本發明涉及用于治療和/或預防口腔內炎癥，優選用于治療和/或預防齦炎和/或牙周炎的某些微生物或其混合物。

特別地，本發明涉及用作口腔內抗炎劑以降低或抑制選自以下的一種或更多種炎性因子的釋放的微生物或其混合物：白介素1(interleukin 1，IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)、異前列烷(isoprostane)、基質金屬肽酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP9)和NF-κB。

此外，本發明提供了包含一種或更多種抗炎性微生物作為活性劑的經口藥物組合物或者口腔護理產品，及其產生方法。

牙齦的炎性病癥主要由牙菌斑的形成誘發。定殖細菌借助于食物殘渣以及唾液組分的存在而在牙齒表面上形成生物膜。如果在早期階段沒有充分清除的話，則牙齒表面上的斑膜導致牙石的沉積，其非常難以去除。齦緣處存在數目升高的細菌導致齦發炎，稱之為齦炎。在易感性個體中，齦炎可能發展為牙周炎，其可以導致失牙(tooth loss)。特別地，存在于革蘭氏陰性細菌中的脂多糖(LPS)可以通過LPS刺激的巨噬細胞而引起非特異性免疫應答，其在受影響組織中釋放前列腺素E2(PEG2)以及例如白介素和TNF-α的促炎介質。促炎介質誘導從駐留的成纖維細胞釋放更多PGE2和基質金屬蛋白酶(MMP)，其破壞周圍組織的細胞外基質。這允許細菌更深地滲透到組織中并且促進炎性過程，而不依賴于上皮和牙根的外層，從而促使形成牙周袋。支撐牙齒的牙槽骨在進展的細菌前面收縮，導致牙齒變得不穩定，并且如果不進行治療的話，則會失牙。

為了避免進行性牙齦破壞，需要在早期階段抑制或理想地預防口腔中的炎性響應。

許多不同的方法已經解決了這個問題，從用于機械去除斑塊的改進方法到使用具有強抗菌性能的口腔護理產品。

然而，并非口腔中存在的所有細菌都與疾病相關，并且許多甚至促進口腔健康。因此，期望建立朝向口腔微生物群的健康組成的平衡，而不是非特異性地根除駐留細菌。

正常的口腔微生物群非常復雜，并且包括700多種細菌物種以及古細菌、真菌、原生動物和病毒。已顯示，例如乳桿菌(lactobacillus)和雙歧桿菌(bifidobacteria)的下腸道共生體當作為益生菌施用時對腸道健康具有有益作用，包括一些抗炎特性。

對細菌在口腔中的益生菌作用已經進行了一些研究，但是已經發現其隨所使用的物種強烈變化，并且由于該作用可能依賴于在很大程度上不相關的效應而難以建立用于有效應用的合適參數。

在益生菌作用中，文獻中已經討論了針對疾病相關物種的一般性抗菌作用、對牙齒表面的細菌黏附的降低或預防，以及抗炎作用。

WO 2010/077795 A2涉及改善口腔健康的組合物，其包含治療有效量的選自鏈球菌(streptococci)和乳桿菌的特定菌株的有益細菌。雖然WO 2010/077795 A2主要涉及降低吸入性肺炎的發病率，但也提到使口腔菌群的平衡朝向有益細菌預防齦炎和斑塊，并且一般來說，益生菌可以與介導全身性炎癥的受體信號傳導位點競爭。然而，對于不同的炎性因子，沒有進一步具體討論這些特性，并且沒有評價所公開的細菌菌株的這樣的作用。

根據DE 20 2009 011 370 U1，公開了包含益生菌的牙齒和口腔護理產品能夠預防牙周炎和齦炎，其描述了多種益生菌，包括乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌(enterococci)、芽孢乳桿菌(sporolactobacillus)和鏈球菌。然而，未提及具體菌株，并且未進一步評價所謂的益生菌作用。