[發明專利]高純度克利貝特的制備方法

有效

• 申請號: 201210339856.2
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN102816060A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 何茂群;苗得足;趙永坤;陳龍志;劉海生;劉元狀
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C27/02
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種高純度克利貝特的制備方法，屬于藥物化合物的制備領域。

背景技術

克利貝特化學名2,2′-（4,4′-亞環己基二苯氧基）-2,2′-二甲基二丁酸，是日本住友公司研發的降血脂藥，1981年首次在日本上市，收載于日本藥局方14版。臨床對各種類型的高脂血癥均有效，可降低血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和載脂蛋白B濃度，升高高密度脂蛋白和載脂蛋白A濃度，既可作為第一線降脂藥物，又可用于其他降脂藥物療效不佳時。

克利貝特原有制備工藝是：

環己酮與苯酚在體積比為2:1的濃鹽酸和冰醋酸中經親電取代制得中間體Ⅰ粗品，然后經過丙酮溶解后脫色過濾，濾液減壓濃縮，剩余物加甲苯研磨析晶，制得中間體Ⅰ；

2-甲基丁酸在三溴化磷中與液溴反應，然后再與乙醇反應生成中間體Ⅱ；

摩爾比為1:3的中間體Ⅰ和中間體Ⅱ在DMF溶劑中進行縮合反應后制得中間體Ⅲ；

摩爾比為1:2中間體Ⅲ與氫氧化鈉水解反應后，萃取析晶，得克利貝特粗品，然后用甲醇-水重結晶，制得克利貝特。

該制備工藝中中間體Ⅰ的制備操作周期長，重結晶除雜效果不好，產品純度不高；中間體Ⅱ的制備中產品純度不高；中間體Ⅲ的制備中縮合反應不徹底，存在單取代產物，并且后處理過程不能完全除盡單取代產物；克利貝特的制備中水解反應不徹底，并且反應周期長；重結晶工藝除雜效果不好，并且得到的產品晶型極差、難過濾、水分高。

發明內容

為了解決以上問題，本發明的目的在于提供一種高純度克利貝特的制備方法，操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、獲得的產品結晶晶粒均勻，純度高，成本低。

本發明所述的高純度克利貝特的制備方法，按下列步驟進行：

A.環己酮與苯酚在體積比為3:1～7:1的濃鹽酸和冰醋酸中反應制得中間體Ⅰ粗品，然后用單一溶劑脫色、降溫析晶制得中間體Ⅰ；

B.2-甲基丁酸在三氯化磷中與液溴反應，再與無水乙醇反應，萃取，真空蒸餾，制得中間體Ⅱ；

C.無溶劑條件下中間體Ⅰ和中間體Ⅱ反應，制得中間體Ⅲ；

D.中間體Ⅲ與氫氧化鈉水解，萃取、析晶制得克利貝特粗品，再經過無水溶劑重結晶后制得克利貝特。

反應方程式為：

其中，步驟A中濃鹽酸和冰醋酸的體積比優選3:1～6:1，更優選4:1～5:1，與現有技術相比，通過增大濃鹽酸和冰醋酸的體積比，縮短反應周期。

步驟A中中間體Ⅰ粗品通過單一溶劑即熱溶清后脫色過濾、降溫析晶后得到純度大于99%的中間體Ⅰ，其中單一溶劑為乙醇或異丙醇。

步驟B中所述的萃取條件為：加入石油醚和亞硫酸鈉水溶液萃取，有機相繼續用亞硫酸鈉水溶液洗，亞硫酸鈉水溶液為常規洗液。

步驟B中真空蒸餾條件為：真空度：0.095～0.100MPa，收集餾分溫度：90℃～110℃，優選95℃～105℃，更優選97℃～102℃

步驟C中中間體Ⅰ和中間體Ⅱ摩爾比為1:4～1:10，優選1:4～1:8，更優選1:5～1:7，與現有技術相比，通過減小中間體Ⅰ和中間體Ⅱ的摩爾比，避免了溶劑DMF的使用，進而避免了后處理除去溶劑DMF，節省原料與時間。比例過大會浪費原料，增加成本；比例過小會反應不徹底，收率低。

步驟C中中間體Ⅰ和中間體Ⅱ，分兩次加入碳酸鉀后保溫反應。反應完畢后濾去碳酸鉀，減壓蒸除未反應的中間體Ⅱ，萃取，有機相減壓濃縮制得中間體Ⅲ，其中萃取條件為：加入石油醚溶解，用氫氧化鈉水溶液洗滌，氫氧化鈉水溶液的濃度為常規洗液。

與現有技術類似，步驟D中水解條件為在甲醇水溶液中回流；萃取、析晶條件為：濃縮液中加入水、二氯甲烷攪拌，水層加入二氯甲烷，然后滴加濃鹽酸調節PH=1～2，有機相用水洗至中性，取有機相減壓濃縮，殘留物加乙酸乙酯析晶。

步驟D中中間體Ⅲ與氫氧化鈉的摩爾比為1:3～1:8，優選1:4～1:7，更優選1:5～1:6，與現有技術相比，通過減小中間體Ⅲ與氫氧化鈉的摩爾比使水解反應更徹底，并且縮短反應周期。比例過大會浪費原料，增加成本；比例過小會反應不徹底，收率低。

步驟D中無水溶劑重結晶條件為加入無水溶劑，加熱溶清，再加入活性炭脫色回流，抽濾，濾液中加入無水溶劑室溫析晶。所述的無水溶劑為甲醇、無水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一種或多種。

本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：