[發明專利]包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202011590179.2
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112675177A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 于清宏
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學珠江醫院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/20;A61K45/06;A61K47/26;A61K47/55;A61K47/69;A61P1/00;A61P3/10;A61P11/00;A61P11/06;A61P17/06;A61P19/02;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務所(普通合伙) 11491
• 代理人: 王峰剛

1.一種包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法包括以下步驟：

步驟一，分別進行JAK3、JAK1以及TBK1的選擇，使用選擇得到的JAK3、JAK1、TBK1分別進行JAK3/JAK1/TBK1抑制劑的制備；

步驟二，將甲氨蝶呤與鄰苯二甲酸二丁酯進行混合，加熱至40～50℃，攪拌均勻；將乙醇與乙醚混合得到混合液，將混合液勻速添加至含有甲氨蝶呤的鄰苯二甲酸二丁酯中，得到混合溶液；

步驟三，停止加熱，將混合溶液溫度降至室溫，然后進行低溫冷卻，直至混合溶液溫度低至10℃；對混合溶液進行靜置，析出結晶，過濾，對沉淀物進行洗滌，干燥，得到純凈的甲氨蝶呤；

步驟四，將制備的JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與制備得到的純凈的甲氨蝶呤進行混合，進行加熱，進行第一次回流反應；

步驟五，在二氯甲烷存在下，將JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物與阿侖膦酸鈉進行混和加熱，進行第二次回流反應；第二次回流反應結束后，蒸出二氯甲烷，得到JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物；

步驟六，取核酸納米顆粒，進行核酸納米顆粒中核酸結構域的獲取，在核酸納米顆粒上掛載JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物，得到負載有效成分的藥物顆粒；

步驟七，使用蔗糖、淀粉、去離子水進行包覆層材料的制備，使用包覆層材料對負載有效成分的藥物顆粒進行完全包覆，保持包覆層材料的厚度均勻對包覆后的顆粒進行塑形，得到包覆顆粒；

步驟八，使用羥丙甲纖維素E5進行包衣層材料的制備，并使用包衣層材料在包覆顆粒外部進行包覆，得到包覆丸狀物；

步驟九，將聚丙烯酸樹脂乳膠液、吐溫-80、淀粉、碳酸鈣、交聯聚維酮、硬脂酸鎂進行混合，得到藥物添加劑，將包覆丸狀物與藥物添加劑混合，壓片，得到包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物。

2.如權利要求1所述的包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟六中，所述在核酸納米顆粒上掛載JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物，包括：

(1)按照質量份數進行核酸納米顆粒、JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物的稱取；

(2)將核酸納米顆粒與JAK3/JAK1/TBK1抑制劑與甲氨蝶呤的耦連物進行混合；

(3)在混合物中滴加去離子水得到懸濁液；

(4)對懸濁液進行超聲分散，得到負載有效成分的藥物顆粒。

3.如權利要求2所述的包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述對懸濁液進行超聲分散得條件為：設置超聲頻率為55～60kHz、超聲時間為10～25min。

4.如權利要求1所述的包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟七中，所述包覆層材料的厚度為0.8～1.1cm。

5.如權利要求1所述的包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟八中，所述包覆丸狀物的粒徑為1～1.2cm。

6.如權利要求1所述的包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟九中，所述壓片，包括：

(1)將包覆丸狀物與藥物添加劑進行混合，得到混合料；

(2)將混合料置于烘干箱內，設定烘干溫度為30～35℃、烘干時間為20～30min進行烘干，得到烘干后的混合料；

(3)將混合料置于壓片機內進行壓片，得到片狀藥物；

(4)將片狀藥物置于烘干箱內，設定烘干溫度為20～28℃、烘干時間為1～2h進行烘干，得到包含抑制劑和甲氨蝶呤的藥物組合物。