[發(fā)明專利]一種匹多莫德的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711493143.0
• 申請(qǐng)日: 2017-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108165594A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐峰;周金玉;伏帥;蘇軍;柳鐸芳;孫美祿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C12P21/02
• 分類號(hào): C12P21/02;C07K5/078;C07K1/14
• 代理公司: 連云港潤(rùn)知專利代理事務(wù)所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發(fā)明是一種匹多莫德的合成方法，該方法采用了羧基R基團(tuán)保護(hù)的L?噻唑烷?4?羧酸酯或L?噻唑烷?4?羧酸與氮R1保護(hù)的焦谷氨酸在酶催化劑下，縮合形成通式III所示的目標(biāo)化合物匹多莫德。本發(fā)明通過(guò)采用酶做催化劑，完全避開(kāi)了迄今為止的噁唑酮消旋體產(chǎn)生機(jī)理，反應(yīng)機(jī)理完全脫離原始的傳統(tǒng)的合成、活化原則和機(jī)理，不僅徹底解決消旋問(wèn)題、大大降低反應(yīng)物料投料比，還大幅度提高收率和產(chǎn)品品質(zhì)，達(dá)到了適合工業(yè)化生產(chǎn)的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種匹多莫德的合成方法，屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域。

技術(shù)背景

匹多莫德(Pidotimod) 化學(xué)名為(4R) -3-[ [ (2S) -5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸，是一種全新的化學(xué)合成免疫調(diào)節(jié)劑，適用于機(jī)體免疫功能低下的患者，并可用于預(yù)防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴(yán)重程度，可作為急性感染期的輔助用藥。原研公司為意大利Poli化學(xué)工業(yè)公司，并于1993年作為口服制劑上市使用，能激活自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下的輔助性T細(xì)胞(CD4+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值升高，恢復(fù)正常。通過(guò)對(duì)機(jī)體的免疫功能的促進(jìn)而發(fā)揮顯著的抗菌及抗病毒作用。在兒童反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染、尿路感染(泌尿道感染)等領(lǐng)域，均取得了令人滿意的結(jié)果，所以該化合物在醫(yī)藥方面具有非常重要的作用。

匹多莫德的合成方法很多，但大多數(shù)反應(yīng)穩(wěn)定性差、條件較嚴(yán)苛。葉連寶等發(fā)表的匹多莫德的合成工藝（《中國(guó)藥房》，2012年1 期23卷）及胡昆等發(fā)表的匹多莫德的合成（《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)》，2009年12期）均采用了酰氯法合成，對(duì)環(huán)境極不友好，且產(chǎn)品品質(zhì)低；據(jù)CN201110235340.9報(bào)道的方法，雖然操作較為簡(jiǎn)便，收率達(dá)到89%，但由于該方法并未能解決產(chǎn)品消旋異構(gòu)體的問(wèn)題，使得后續(xù)純化難度極大，產(chǎn)品品質(zhì)和生產(chǎn)成本極大提高。專利CN201410658117.9公開(kāi)了一種匹多莫德的生產(chǎn)工藝，通過(guò)噻唑烷酸或酯與焦谷氨酸、縮合劑一鍋法，合成匹多莫德，但是消旋問(wèn)題仍然無(wú)法解決。其余如專利CN201510167302.2、CN201110384747.8、CN201110236724.2等雖然合成方法各異，但是無(wú)外乎都建立在原有的反應(yīng)機(jī)理上，僅僅是降低消旋或提高收率，并沒(méi)有真正的解決消旋問(wèn)題，達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量提高和降低成本的目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種更為合理、徹底消除了消旋體、收率大幅度提高的一種匹多莫德的合成方法。

本發(fā)明的要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種匹多莫德的合成方法，其特點(diǎn)是：該方法采用了羧基R基團(tuán)保護(hù)的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸與氮R1 保護(hù)的焦谷氨酸在酶催化劑下，縮合形成通式III 所示的目標(biāo)化合物匹多莫德：

III

所述的R選自:H 、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2-phlpr 、TEGbn、Damb、Al 、pNB、pTMSE或者Dmnb；

所述的R1 選自:H 、Z 、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA 、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT或者Alloc。

本發(fā)明所述的一種匹多莫德的合成方法，其進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的取代苯環(huán)選自3位氟取代、3 ， 5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯環(huán)。

本發(fā)明所述的一種匹多莫德的合成方法，其進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：其具體步驟如下：

(1)將氮R1 保護(hù)的焦谷氨酸、酶、緩沖溶液一起攪拌均勻；所述的緩沖溶液優(yōu)選磷酸鉀；

(2) 加入羧基R基團(tuán)保護(hù)的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸，繼續(xù)攪拌反應(yīng)；