[發(fā)明專利]一種苯丙酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711481470.4
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN108047048B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉乾;李云森;鄧世平;高原;婁山寧;俞云會;江傳亮
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
• 主分類號: C07C69/734
• 分類號: C07C69/734;A61K31/216;A61P9/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供一種苯丙酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用，所述苯丙酸酯類化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的苯丙酸酯類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥、互變異構(gòu)體或立體化學(xué)異構(gòu)體或藥物組合物具有較好的抗炎、抗血小板等作用的，同時又具有較長的治療時間窗，未見明顯副作用，安全有效，能夠用作抗血栓、抗炎和腦卒中的治療藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯丙酸酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞造成血液循環(huán)障礙而引起腦組織損傷的一種疾病。缺血性腦卒中是指局部腦組織包括神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管由于血液供應(yīng)缺乏而發(fā)生的壞死。

據(jù)《中國心血管病報(bào)告2013》顯示，我國腦血管病患病率呈上升趨勢。而根據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)道，腦卒中是影響傷殘調(diào)整壽命年(DALYs)第3位的原因。同時，腦卒中是造成60歲以上人群死亡的第2大原因，為致死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。在我國，腦卒中已經(jīng)成為主要的死亡原因。腦卒中具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)。

我國每年死于腦卒中者有150萬人，全國新發(fā)腦卒中約200萬人，平均每12秒就有一人發(fā)生腦卒中，每21秒就有一人死于腦卒中。我國腦卒中死亡率高于歐美國家的4-5倍，是日本的3.5倍，甚至高于印度、泰國等發(fā)展中國家。

卒中病人四分之三遺留輕重不同的殘疾，四分之一遺留嚴(yán)重殘疾，表現(xiàn)為約3/4肢體功能障礙，約2/3認(rèn)知功能障礙(半數(shù)為癡呆)和約1/2抑郁。其醫(yī)療費(fèi)用給社會和家庭帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，其殘疾更是給本人及家庭帶來精神和生活的巨大痛苦及嚴(yán)重不便。

缺血性腦卒中，顧名思義，是由腦組織缺血后的供氧中斷引起的疾病。腦組織供氧中斷后，神經(jīng)細(xì)胞隨即出現(xiàn)能量耗竭、糖酵解引發(fā)乳酸堆積、細(xì)胞內(nèi)外的離子穩(wěn)態(tài)遭破壞、神經(jīng)介質(zhì)的異常釋放、一氧化氮和興奮性氨基酸的毒性作用以及再灌注后氧自由基、炎癥因子對腦細(xì)胞的進(jìn)一步損害。這些病理、生化改變一環(huán)扣一環(huán)傾瀉而至，形成瀑布效應(yīng)。

對于急性缺血性腦卒中的治療側(cè)重于以下兩個環(huán)節(jié)，即盡早改善和恢復(fù)缺血損傷腦組織的血液供應(yīng)和保護(hù)腦組織免受代謝毒物的進(jìn)一步損害。其中最根本的治療措施是早期溶解血栓使閉塞的血管再通，在出現(xiàn)不可逆損害之前，給缺氧腦組織及時供血，抑制損傷神經(jīng)元的一系列化學(xué)信號因子的連鎖反應(yīng)，增加腦組織的耐受性，從而挽救半暗區(qū)腦組織的功能。

但是在腦卒中疾病的治療中一定要考慮時間窗的問題，尤其是缺血性腦卒中，即腦卒中發(fā)病后，使用某種治療方法減輕腦損傷的程度、促進(jìn)機(jī)能恢復(fù)以及改善長期預(yù)后，必須在一個限定的時間內(nèi)進(jìn)行才有效。缺血性腦血管病的治療時間窗以1～3小時最佳，原則上不應(yīng)超過6小時。隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，缺血性卒中患者發(fā)病3h之內(nèi)靜脈應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)是非常有效的治療辦法，這一治療方法的臨床益處需要存在可挽救的半暗帶。但只有不到5％的患者能在這段時間內(nèi)得到治療。由于時間窗的限制，能得到rt-PA溶栓治療的患者很少。同時其具有一定的顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，也在一定程度上限制了該藥的臨床應(yīng)用。

腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間存在血腦屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織。藥物在治療腦卒中疾病的過程中，也需要使藥物穿過血腦屏障并達(dá)到起效濃度才能產(chǎn)生作用，然而大部分藥物分子并不能穿透血腦屏障到達(dá)腦部，因此許多治療腦部疾病的藥物在體外試驗(yàn)時能表現(xiàn)出較好的藥物-靶點(diǎn)結(jié)合活性，然而在動物試驗(yàn)時卻并不能表現(xiàn)出理想的藥效作用。

因此，找到一種易穿透血腦屏障進(jìn)入腦部發(fā)揮較好的抗炎、抗血小板等作用的，同時又有較長治療時間窗，且安全有效的腦卒中治療藥物仍然是臨床上急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容