[發明專利]極光激酶抑制劑和甲病毒在制備抗腫瘤藥物的應用

在審

• 申請號: 201711478096.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109985239A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 顏光美;林園;朱文博;張海鵬;梁劍開;蔡靜;龔守芳
• 申請（專利權）人: 廣州威溶特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠;王虎

本發明屬于生物醫藥領域，涉及極光激酶抑制劑和甲病毒在制備抗腫瘤藥物的應用。本發明首次發現極光激酶抑制劑可以用于制備甲病毒抗腫瘤增效劑。發明同時涉及一種包含極光激酶抑制劑以及甲病毒的藥物組合物，包含極光激酶抑制劑及甲病毒的藥品套裝，以及極光激酶抑制劑與甲病毒在治療腫瘤，特別是對所述甲病毒不敏感的腫瘤中的用途。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及極光激酶抑制劑與甲病毒的聯合在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一類選擇性的感染并殺傷腫瘤細胞，而不損傷正常細胞的可復制病毒。溶瘤病毒療法(oncolytic virotherapy)是一種創新的腫瘤靶向治療策略，它利用天然的或經基因工程改造的病毒選擇性的感染腫瘤細胞，并在腫瘤細胞中復制，達到靶向性溶解、殺傷腫瘤細胞的作用，但是對正常細胞沒有損傷。

M1病毒(Alphavirus M1)屬于甲病毒屬(Alphavirus)，其在制備抗腫瘤藥物方面具有較好的應用效果。例如中國發明專利申請201410425510.3公開了M1病毒能選擇性引起腫瘤細胞死亡而不影響正常細胞存活，其在抗腫瘤方面具有非常好的應用前景。然而，不同腫瘤對M1病毒的敏感性不一，對于某些腫瘤，M1病毒單獨用藥時，溶瘤作用還不夠理想。例如中國發明專利申請201410425510.3所記載的，M1作為抗腫瘤藥物使用時，對于結直腸癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明顯；而膠質瘤、宮頸癌、肺癌則更其次；而胃癌則最不顯著。

篩選增加溶瘤病毒腫瘤治療效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤譜及抗瘤強度。發明人此前申請的專利201510990705.7中，將大黃酚及其衍生生物作為溶瘤病毒的抗瘤增效劑，二者組合可以將腫瘤細胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌強度存在很大的進步空間，此外，這種聯合應用的作用機制尚不明確。

研究特定溶瘤病毒的增效途徑并不簡單。盡管已有眾多已被報道的對某些溶瘤病毒具有抗腫瘤增效作用的物質。但是，不同屬的溶瘤病毒往往在增效機制上表現各異。簡單的挪用難以獲得理想的效果。例如，作為被證實能協同增效溶瘤棒狀病毒的HDAC抑制劑(Nguye,T.L.,et al.,Chemical targeting of the innate antiviral response byhistone deacetylase inhibitors renders refractory cancers sensitive to viraloncolysis.Proceedings of the national academy of sciences,2008.105(39):p.14981-14986.；Shulak,L.,et al.,Histone Deacetylase Inhibitors PotentiateVesicular Stomatitis Virus Oncolysis in Prostate Cancer Cells by ModulatingNF-kB-Dependent Autophagy.Journal of Virology,2014.88(5):p.2927-2940.；Bridle,B.W.,et al.,HDAC Inhibition Suppresses Primary Immune Responses,EnhancesSecondary Immune Responses,and Abrogates Autoimmunity During TumorImmunotherapy.Molecular therapy,2013.21(4):p.887-894.)，發明人卻發現，其被用于與甲病毒聯用后，卻沒有獲得類似的增效效果。這也是溶瘤病毒增效劑開發難度大的其中一個原因。

極光激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其功能是作用在有絲分裂和細胞分裂中的多方面的調節劑。有三種相關的哺乳動物極光激酶，分別是極光激酶-A(Aurora A)、極光激酶-B(Aurora B)和極光激酶-C(Aurora C)。這些激酶在許多癌癥中過度表達，目前這些激酶已經被人發現作為癌癥治療的新靶點。