[發(fā)明專(zhuān)利]一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711464511.9
• 申請(qǐng)日: 2017-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108191908B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李舸;劉婷;李海林;王世運(yùn);張建現(xiàn);彭自祥;張明明;張愛(ài)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海科一生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/09
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/09;C07B53/00
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233
• 代理人: 黃志達(dá);魏峯

本發(fā)明涉及一種L?α?甘油磷酸膽堿的制備方法，包括：采用(R)?3?氯?1,2?丙二醇為起始原料，與磷酸堿金屬鹽制備(R)?甘油磷酸酯；然后再與二溴乙烷反應(yīng)制備(R)?3?甘油基環(huán)乙基磷酸酯；最后與三甲胺進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到L?α?甘油磷酸膽堿。本發(fā)明避免了使用氯化磷酸膽堿鈣鹽或鉀鹽而造成的大量廢水污染問(wèn)題和最終產(chǎn)品必須過(guò)離子交換樹(shù)脂柱除去氯離子的環(huán)節(jié)，產(chǎn)物純度好，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于手性藥物的制備領(lǐng)域，特別涉及一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法。

背景技術(shù)

L-α-甘油磷酸膽堿(L-α-Glycerophosphoryl Choline，簡(jiǎn)稱(chēng)L-α-GPC)為體內(nèi)天然存在的水溶性磷脂代謝產(chǎn)物以及乙酰膽堿和磷脂酰膽堿合成的膽堿源，具有重要的營(yíng)養(yǎng)保健功能和醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。L-α-GPC能夠提高腦部的認(rèn)知能力，甚至可以修復(fù)早期老年失智癥患者已部分損傷的認(rèn)知能力，能夠保護(hù)肝組織免受有毒的四氯化碳和高脂蛋白類(lèi)食品所產(chǎn)生的脂肪酸滲透，具有抗高血脂、保護(hù)血管的作用，并且可以促進(jìn)青少年身體成長(zhǎng)，提高記憶能力，因此在醫(yī)藥、保健品和功能性食品方面得到廣泛的應(yīng)用。L-α-GPC的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

最早L-α-GPC是從牛胰臟提取純化得到的(GSchmidt,J.Biochem.,1945,161,523)。英國(guó)專(zhuān)利GB2058792和美國(guó)專(zhuān)利US2864848報(bào)道了利用蛋黃卵磷脂水解提取制備L-α-GPC的技術(shù)工藝。日本專(zhuān)利(JP61158990)也報(bào)道了以大豆卵磷脂為原料水解提取制備L-α-GPC的方法。上述從天然物質(zhì)提取L-α-GPC存在以下問(wèn)題：因原材料來(lái)源途徑不同差異很大，雜質(zhì)成分也分部不均，使得后續(xù)分離純化工藝繁縟復(fù)雜，造成產(chǎn)品質(zhì)量很不穩(wěn)定，加之操作工藝復(fù)雜，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)成本具高不下。

通過(guò)化學(xué)合成L-α-GPC可以避免天然物質(zhì)提取方法所存在的問(wèn)題，因而廣泛受到人們的關(guān)注。例如歐洲專(zhuān)利EP0486100采用D-甘油縮丙酮叉為原材料，與2-氧-2-氯-1,3,2-磷雜環(huán)氧戊環(huán)反應(yīng)制得L-α-異亞丙基-3-甘油環(huán)己烷磷酰基酯，然后再與三乙胺在高壓作用下縮合得到L-α-異亞丙基甘油磷酰膽堿，再經(jīng)過(guò)稀鹽酸開(kāi)環(huán)得到L-α-GPC粗品。最后經(jīng)離子交換樹(shù)脂純化得到L-α-GPC產(chǎn)品。工藝路線如下：

但該方法的缺點(diǎn)是：(1)原材料D-甘油縮丙酮叉原材料價(jià)格昂貴，不宜得到。(2)工藝復(fù)雜，廢水排放量大，污染環(huán)境。(3)收率低，小于50％。

歐洲專(zhuān)利EP0502357提出用D-異亞丙基甘油對(duì)甲苯磺酸酯與磷酸膽堿四甲基銨鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制備L-α-GPC。工藝路線如下：

其中A可以是Li⁺，Na⁺，k⁺或N⁺(CH₃)。

該方法雖然比用D-甘油縮丙酮叉的工藝收率高，但原材料D-異亞丙基甘油對(duì)甲苯磺酸酯也是由D-甘油縮丙酮叉與對(duì)甲苯磺酰氯縮合而成，同樣存在原材料價(jià)格昂貴，成本高等問(wèn)題。

WO2007/145476采用R-縮水甘油為起始原材料，與磷酰膽堿縮合，再經(jīng)離子交換樹(shù)脂純化得到L-α-GPC產(chǎn)品。工藝路線如下：

該方法簡(jiǎn)潔，收率高。但由于R-縮水甘油特別容易自身聚合。在生產(chǎn)的蒸餾純化過(guò)程中，由于溫度高，自身聚合特別快，不受控制且瞬間釋放大量熱量產(chǎn)生爆炸。所以R-縮水甘油根本無(wú)法通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)，因此原材料來(lái)源無(wú)法解決。

中國(guó)專(zhuān)利CN101544667A提出了用(S)-縮水甘油制成(2R)-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯，然后再與磷酰基膽堿四烷基氫氧化銨加成物反應(yīng)生成L-α-GPC氯化物，再通過(guò)離子交換樹(shù)脂純化得到產(chǎn)品。工藝路線如下：