[發(fā)明專利]一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711458438.4
• 申請(qǐng)日: 2017-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN107987076A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王海洋;王守凱;徐喆;趙巍;姜輝;金丹;許浩然
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中鋼集團(tuán)鞍山熱能研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 鞍山嘉訊科技專利事務(wù)所21224
• 代理人: 張群

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法。

背景技術(shù)

7-氮雜吲哚是一類重要的雜環(huán)化合物，在結(jié)構(gòu)上與吲哚、嘌呤類似，它的衍生物具有抑制多種蛋白酶的活性，從而具有潛在的生物和藥用價(jià)值，因而在醫(yī)藥研究上被廣泛應(yīng)用。5-溴-7-氮雜吲哚是抗腫瘤藥物的重要中間體，雖然已經(jīng)有多種氮雜吲哚及其衍生物合成方法的報(bào)道，但至今對(duì)5-溴-7-氮雜吲哚的合成文獻(xiàn)報(bào)道比較少，目前國(guó)內(nèi)外的合成5-溴-7-氮雜吲哚主要有以下方法：

方法1：以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化、耦合、關(guān)環(huán)而成。該路線操作繁雜，需大量使用溴素，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率較低。

方法2：專利CN201410596601.3為了能快速簡(jiǎn)便的合成5-溴-7-氮雜吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶為原料，在的卡羅酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，隨后在四氫吡咯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)作用下生成得到中間體，最后在雷尼鎳/85％水合肼體系或其他低價(jià)金屬下作用下還原關(guān)環(huán)形成5-溴-7-氮雜吲哚。該方法原料成本低，起始原料易得，操作簡(jiǎn)單，但是該方法反應(yīng)條件較為苛刻，工業(yè)成本高，工業(yè)效率較低。

方法3：以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)溴化、消去、還原、氧化等步驟合成5-溴-7-氮雜吲哚。該路線步驟長(zhǎng)，需大量的溴素參加反應(yīng)，最后又消去，產(chǎn)生大量廢液，操作繁瑣，總收率低。

方法4：專利CN201210025316.7提供一種5-溴-7-氮雜吲哚的制備方法，以7-氮雜吲哚為原料，主要包含步驟：7-氮雜吲哚與亞硫酸氫鈉反應(yīng)生成二氫-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽；二氫-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽發(fā)生溴代反應(yīng)生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽；二氫-5-溴-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽在堿性條件下脫磺酸鈉生成5-溴-7-氮雜吲哚。該發(fā)明提供的制備方法設(shè)計(jì)合理，原料易得，反應(yīng)條件溫和、收率高且成本低，但是該反應(yīng)同樣存在溴素消耗大的問題，產(chǎn)生大量廢液，操作繁瑣。

方法5：李錚錚等人以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)氫化還原、溴化和脫氫等三步反應(yīng)，其中溴化步驟，7-氮雜吲哚啉和溴素的摩爾比為1∶1.15，總收率74.7％，溴素參加反應(yīng)，產(chǎn)生大量廢液，污染嚴(yán)重；脫氫步驟，采用二氧化錳，容易引起金屬殘留，帶來污染。

方法6：專利CN201610114529.5以7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)加氫保護(hù)，溴素溴化、鉻氧化脫氫等步驟合成5-溴-7-氮雜吲哚。該路線需大量的溴素參加反應(yīng)，產(chǎn)生大量廢液，污染嚴(yán)重，重金屬催化，容易引起金屬殘留，帶來污染。

方法1和2，采用閉環(huán)工藝合成，溴的引入需大量使用溴素，溴原子利用率，產(chǎn)生大量含溴廢液，污染嚴(yán)重；且閉環(huán)反應(yīng)路線較為繁瑣，條件較為苛刻，工業(yè)成本高，工業(yè)效率較低。方法3,4,5,6均利用7-氮雜吲哚，通過保護(hù)，溴化和脫保過程制備目標(biāo)產(chǎn)品，在溴化過程中，同樣采用溴素工藝，產(chǎn)生大量含溴廢液，污染嚴(yán)重；脫保護(hù)過程中，采用重金屬催化，容易引起金屬殘留，這對(duì)于醫(yī)藥產(chǎn)品是十分有害的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種環(huán)境友好型5-溴-7-氮雜吲哚的綠色合成工藝，通過低壓液相加氫，破壞吲哚五元環(huán)共軛，對(duì)3位進(jìn)行保護(hù)；通過綠色清潔溴化工藝，得到高純度溴化產(chǎn)品，解決含溴廢液污染問題；通過非金屬催化脫氫制備關(guān)鍵醫(yī)藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚，解決金屬殘留問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，以7-氮雜吲哚為原料，低壓液相加氫破壞吲哚五元環(huán)共軛，經(jīng)氧化溴化、非金屬氧化脫氫制備關(guān)鍵醫(yī)藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚，包括以下操作步驟：

步驟1：7-氮吲哚啉的合成

a)將7-氮雜吲哚、金屬催化劑、溶劑加入到高壓釜中攪拌均勻，7-氮雜吲哚、金屬催化劑、溶劑的質(zhì)量比1:0.05～0.50:2～8得到反應(yīng)液A；

b)高壓釜經(jīng)過氮?dú)猓瑲錃獬浞种脫Q后，反應(yīng)液A在氫氣壓力為1～2.50Mpa，溫度70～150℃反應(yīng)；

c)將步驟b)得到的加氫混合物過濾，過濾金屬出催化劑，得到濾液B；

d)濾液B回收溶劑后，得到7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品；

步驟2：5-溴-7-氮雜吲哚啉的合成

a)將7-氮雜吲哚啉、溴化劑、鹵代烴溶劑投入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌均勻，7-氮雜吲哚啉、溴化劑、鹵代烴溶劑的摩爾比為1:0.50～2:2～20，得到反應(yīng)混合物C；

b)反應(yīng)混合物C在0～45℃下滴加氧化劑反應(yīng)，得到混合物D；