[發明專利]一種5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201711456332.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN109970625B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 戚聿新;李新發;徐欣;王保林;屈虎;解順根
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07D471/08
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種N-保護基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯的制備方法，其特征在于，包括步驟：

(1)于酸性試劑存在下，L-谷氨酸和醇經酯化反應制備化合物III，即L-谷氨酸二酯鹽酸鹽；所用酸性試劑為氯化亞砜、光氣、雙光氣、三光氣、草酰氯；

(2)步驟(1)反應完成后，蒸餾回收過量的酸性試劑和醇，再向剩余物中加入與步驟(1)相同的醇，依次然后加入堿、2-鹵代乙酸酯、N-保護試劑或堿、N-保護試劑、2-鹵代乙酸酯，經兩次取代反應得到化合物IV；

(3)化合物IV在溶劑和強堿作用下，經分子內縮合成環得到化合物V，即N-保護基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯；

R：甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、芐基；

PG：芐基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基。

2.一種5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸或其衍生物的制備方法，5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸(II_b)或其衍生物為5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(II_a)或5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸鹽(II_c)，其特征在于，包括步驟：

(1)于酸性試劑存在下，L-谷氨酸和醇經酯化反應制備化合物III，即L-谷氨酸二酯鹽酸鹽；

(2)步驟(1)反應完成后，蒸餾回收過量的酸性試劑和醇，再向剩余物中加入與步驟(1)相同的醇，依次然后加入堿、2-鹵代乙酸酯、N-保護試劑或堿、N-保護試劑、2-鹵代乙酸酯，經兩次取代反應得到化合物IV；

(3)化合物IV在溶劑和強堿作用下，經分子內縮合成環得到化合物V，即N-保護基哌啶-5-酮-2S-甲酸酯；

所得化合物V經下列途徑之一制備5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸(IIb)或其衍生物，根據目標產物選擇具體途徑及相應步驟；途徑1：化合物V脫保護基、芐氧基氨鹽酸鹽縮合、亞胺還原-手性拆分、中和、水解；途徑2：化合物V水解、脫保護基、芐氧基氨鹽酸鹽縮合、亞胺還原-手性拆分、中和；途徑3：化合物V和芐氧基氨鹽酸鹽縮合、亞胺還原-手性拆分、脫保護基、中和、水解；

R：甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、芐基；

PG：芐基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基。