[發明專利]一種制備噁拉戈利中間體的方法

有效

• 申請號: 201711444122.X
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN109970662B
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 蘇虎;郭效文;梁玉坤;石凱強;楊錦濤;何康;陶安平;黃魯寧;安建國;陳茜;顧虹
• 申請（專利權）人: 上?？苿偎幬镅邪l有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發明涉及一種式噁拉戈利中間體(IV)的制備方法，所述方法通過下面的路線制備，合成路線短，該方法操作簡捷安全，收率良好，同時環境污染小，有很好的經濟效應，適宜工業生產，其中式I中X代表鹵素中的Cl、Br、I或OH。

技術領域

本發明涉及一種制備噁拉戈利中間體的方法，屬于醫藥化工領域。

技術背景

子宮內膜異位癥是婦科的常見病、多發病，為生育期婦女常見的一種良性浸潤性疾病，屬婦科疑難病之一。中年婦女患病率約為15％；其發病年齡多在30－49歲之間。生育期婦女的發病率，約占不孕癥患者的70％—80％，嚴重影響婦女的身心健康、工作及生育。

噁拉戈利(elagolix)是由AbbVie與Neurocrine?Biosciences?Inc(NBIX)合作開發的一種口服活性非肽促性腺激素釋放激素受體(GnRH)拮抗劑，用于治療子宮內膜異位癥。目前該藥物已向美國FDA提交上市申請。

式IV化合物作為制備噁拉戈利關鍵中間體，現有文獻報道不多。

CN200480019502報道的合成路線一如下：

該路線使用有毒且易爆的雙乙烯酮，生產安全風險較高，不適合工業化生產。

WO?2009062087A1報道的合成路線二如下：

該合成路線收率只有63％，我們重復該路線收率只有57％，該過程收率偏低，造成物料大量浪費，導致成本升高，而且后處理需要過夜攪拌，工序時間長，不適合工業化生產。且在式IV中發現有大量式IV-imp雜質存在，該雜質純化困難。

由此可見，開發一種新的噁拉戈利中間體的制備方法具有重要意義。

發明內容

本發明涉及一種噁拉戈利中間體(式IV)的制備方法。

一種式IV化合物的制備方法，概括如下：

通過使式I和II化合物在有機溶劑中堿催化下氨解制備得到。

其中式I中X代表鹵素中的Cl、Br、I或OH。

式IV化合物的制備方法中，其特征在于所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氯甲烷中的一種或幾種；反應進一步優選在二甲基亞砜中反應。

其特征在于所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、鈉氫、嗎啉、哌啶、二乙胺、哌嗪、三乙胺中的一種或幾種；堿進一步優選碳酸鉀。

其特征在于在-40℃～80℃反應，優選反應溫度為-10℃～40℃。

實驗路線：式I化合物和式II化合物在有機溶劑中堿催化條件下得到式IV化合物。

有益效果：本發明相比現有技術，避免了多步反應制備關鍵中間體式IV，從而避免了多步合成導致的總收率降低問題，本發明最大創新在一步合成至關鍵中間體，同時使收率明顯提升，提高了原料利用率，對比原研化合物和制備專利優勢明顯，收率提高明顯；本反應條件溫和，具有后處理簡單，收率高，易于工業化等優點。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1：

1-[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(式IV)的合成