[發明專利]杜仲木脂素及杜仲提取物在制備Hsp90α抑制劑和抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711443674.9
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN108042600A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 周露萍;歐陽冬生;黃琪;陳露露;譚志榮;周淦
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K36/46
• 分類號: A61K36/46;A61P35/00;A61K129/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏;蔣尊龍

本發明公開一種杜仲木脂素及杜仲提取物在制備Hsp90α抑制劑和抗腫瘤藥物中的應用，特別是在制備熱休克蛋白90α(heat shock protein 90，Hsp90α)選擇性C?端抑制劑及用于抗乳腺癌和前列腺癌中的應用。本發明發現用杜仲為原料提取制備而成的杜仲木脂素及其提取物可以抑制重組人熱激蛋白90αC?端酶活性，與陽性對照藥物新生霉素相比，杜仲木脂素顯示出更優的抗腫瘤活性。

技術領域

本發明屬于中藥提取物應用技術領域，具體涉及杜仲木脂素及杜仲提取物在制備Hsp90α抑制劑和抗腫瘤藥物中的應用，特別設涉及以杜仲為原料提取制備而成的杜仲木脂素及其提取物在制備選擇性Hsp90α C-端抑制劑中的應用。

背景技術

杜仲(EucommiaulmoidesOliv.)又名木棉、思仙、思仲、思錦樹，為單科單屬落葉喬木，是第三世紀冰川運動遺留下來的“活化石”。杜仲是我國特有的經濟樹種，其野生分布中心在中國的中部地區，并廣泛種植于湖南、湖北、河南、山西、四川、貴州、云南等省。杜仲在我國有2000多年的藥用歷史。《神農本草經》和《本草綱目》均將杜仲列為上品，并記載“杜仲色紫，味甘而辛，其性濕平，甘溫能補，微辛能潤，故能入肝而補腎；主治腰膝痛，補中益精氣，堅筋骨，強志，除陰下癢濕，小便余瀝；久服，輕身耐勞”。現代研究表明杜仲具有降血壓、降血脂、降血糖、抗腫瘤、抗菌抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝護腎、抗骨質疏松等藥理作用。

熱休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)作為一個抗癌分子靶點已經有十幾年的歷史。HSP90是細胞內最活躍的伴隨蛋白之一，不僅廣泛參與多種蛋白的折疊、活化和重組，也調控EGFR、HER2、CDK4、C-Raf、B-Raf、AKT、MET、BCR-ABL等多種蛋白的轉運，維持細胞的信號轉導。抑制HSP90的表達將阻止這些下游腫瘤基因的代謝和傳導，所以理論上HSP90是一個很理想的分子靶點。2008年，施貴寶以高達1.9億美元的價格收購了Bosan生物科學，后者旗下的HSP90抑制劑是促使施貴寶這次收購的重要原因之一。

Hsp90抑制劑按照結合位點的不同可大體分為N-末端抑制劑、C-末端抑制劑以及結合位點未明確的抑制劑。第一代的HSP90N-端抑制劑主要有Geldanamyvin(GM)和Radicicol(RD)兩個代表性化合物。這兩個來自天然產物的HSP90抑制劑都是作用于ATP與N端調控盒的結合。但是一代抑制劑有兩個致命的缺點：體內穩定性差和嚴重的肝毒性反應。因此，藥物化學家長期以來致力于第二代抑制劑的研發，尤其著重改善一代抑制劑的體內穩定性和肝副作用。從第一代抑制劑的臨床經驗獲知，HSP90抑制劑通常對多發性髓樣瘤、乳腺癌、和急性髓樣白血病表現應答。第二代HSP90N-端抑制劑已經改良了體內穩定性，減少了肝的副作用。從目前的臨床實驗結果看，HSP90抑制劑作為單藥使用對非小細胞肺癌以及HER、ER陽性的乳腺癌有應答反應；與Docetaxel合用對進展性非小細胞肺癌、急性髓樣白血病、腎細胞癌也表現應答；與Bortezomib合用對多發性髄樣瘤有應答反應。新生霉素是香豆素類抗生素，研究表明新生霉素是Hsp90α的C-端抑制劑，除了具有與GM相似的生物學效應外，其抑制機制又有所不同，且毒性較小。基礎研究表明新生霉素及其衍生物可通過干擾Hsp90α伴侶功能阻斷增殖信號通路，主要對乳腺癌和前列腺癌表現應答。目前進入三期臨床開發的HSP90抑制劑有Synta pharmaceutical的Ganetespib和Infinity的Retaspimycin等，但大多數臨床療效不盡人意，說明HSP90抑制剤可能不會是個廣譜抗癌藥。因此開發針對不同HSP90亞組的選擇性抑制劑將是HSP90抑制剤開發的重要途徑之一。

發明內容

本發明的目的在于提供一種杜仲木脂素及其提取物在制備Hsp90α抑制劑中的作用。

本發明的技術方案是，提供杜仲木脂素及杜仲提取物在制備抗腫瘤藥物上的應用。

優選地，所述腫瘤為乳腺癌和前列腺癌。