[發明專利]關于CD3×B7H3雙特異性抗體定向殺傷人膀胱癌細胞的應用

在審

• 申請號: 201711439312.2
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN109971711A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 張曼;馬婉茹;雷婷
• 申請（專利權）人: 張曼
• 主分類號: C12N5/09
• 分類號: C12N5/09;C12N5/0781;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明的目的在于提供一種偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體定向殺傷人膀胱癌細胞的應用，具體為偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體可增強活化T細胞（ATC）對人膀胱癌細胞的殺傷作用，為膀胱癌耐藥的靶向治療提供新的免疫治療靶點。本發明通過研究證實B7H3在人膀胱癌細胞中高表達；與未偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體的ATC相比，結合CD3×B7H3雙特異性抗體的ATC定向殺傷人膀胱癌細胞的能力增強，對人膀胱癌細胞具有顯著細胞毒活性。當結合CD3×B7H3雙特異性抗體的ATC與腫瘤細胞在效靶比為10:1條件下共培養時殺傷效果明顯增加。同時，結合CD3×B7H3雙特異性抗體的ATC分泌γ?干擾素（IFN?γ）和α?腫瘤壞死因子（TNF?α）水平增加。

技術領域

本發明的目的在于提供一種偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體定向殺傷人膀胱癌細胞的應用，具體為偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體可增強活化T細胞（ATC）對人膀胱癌細胞的殺傷作用，為膀胱癌耐藥的靶向治療提供新的免疫治療靶點。

背景技術

膀胱癌是男性中第四常見的癌癥，女性中第11常見的癌癥。2017年在美國估計有79030例新發膀胱癌病例和19870例死亡病例，其中男性發病率和死亡率高于女性4倍。最初，約85%的膀胱癌患者被診斷為淺表性膀胱癌，超過50%的淺表性膀胱癌會復發，并且，僅有46%的三期患者和15%的4期患者可以達到五年生存。因此，膀胱癌患者所面臨的形式非常嚴峻。盡管存在多種治療方法，比如說手術，放療，化療，膀胱癌的術后生存率依舊很不理想。這些治療方法可以限制腫瘤的發展及生長，但它們無法遏制腫瘤的復發和耐藥的產生。因此，發展新的療法對膀胱癌患者是至關重要的。

隨著免疫學的研究進展，免疫治療被公認為二十一世紀腫瘤綜合治療模式中第四種治療方法。例如，靶向CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4）和PD-1/PD-L（程序化細胞死亡1/ PD-1配體）的免疫檢查點抑制劑已經促進了癌癥的治療，另一個有效的方法是靶向T細胞抗原受體T細胞（TCR）和腫瘤相關抗原（TAA）的雙特異性抗體（BiAb）的運用。

在過去兩年里，雙特異性抗體靶向不同的腫瘤相關抗原，包括EGFR,Her2,CD19,CD20,CD30,CEA,CA125,PSA等已在實驗和臨床研究中取得令人鼓舞的成果。B7H3，也稱為CD276，與B7家族有著高達30%相同的氨基酸。它高度表達在多種類型的癌癥中，并已被證明能促進腫瘤的進展和癌細胞的轉移，包括急性白血病，膠質瘤，肝細胞癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，骨肉瘤，皮膚黑色素瘤和胰腺癌。Luo等人證明了小鼠B7H3的基因轉移產生了有效的抗腫瘤免疫反應，Lupu等在小鼠原位結腸癌模型中注射含B7H3的腺病毒，發現可抑制腫瘤的轉移，MJ18，一種抗B7H3鼠抗，在胰腺癌模型中被證明可抑制腫瘤的生長。研究結果表明B7H3有望用于基于免疫的抗腫瘤治療。

發明內容

本發明的目的在于提供一種偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體定向殺傷人膀胱癌細胞的應用。

優選地，所述偶聯CD3×B7H3雙特異性抗體的結構如圖1。

優選地，所述雙特異性抗體可增強活化T細胞對人膀胱癌細胞的殺傷作用。

優選地，所述活化T細胞分泌γ-干擾素和α-腫瘤壞死因子水平增加。

優選地，所述結合CD3×B7H3雙特異性抗體的活化T細胞與腫瘤細胞在效靶比為10:1時，殺傷作用明顯增加。