[發明專利]一種西格列汀中間體的合成工藝

在審

• 申請號: 201711421167.5
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN108101911A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 何祖偉;蘇德泉;王臻;朱國榮;屠勇軍
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;王惠

本發明公開了一種西格列汀中間體的合成工藝，具體步驟包括：a)在異丙醇中，酸性條件下，一定溫度范圍內，將化合物2轉化為西格列汀中間體1；b)在異丙醇中，得到含有西格列汀中間體1的懸濁液；c)在異丙醇中，從步驟b)所得西格列汀中間體1的懸濁液中分離獲得西格列汀中間體1。本發明在整個合成工藝中僅使用異丙醇一種溶劑，降低了反應過程和產品分離兩步的溶劑用量，同時避免了整個工藝過程中其他溶劑的引入，在放大生產時，有利于提高生產效率和回收溶劑。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成領域，具體涉及一種西格列汀中間體的合成工藝。

背景技術

3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪鹽酸鹽(或中間體1)，其化學結構式如下：

該哌嗪鹽酸鹽是合成治療II型糖尿病的新藥磷酸西格列汀的重要中間體。

專利WO2004080958公開了一種制備西格列汀中間體1的工藝，該工藝將哌嗪溶于熱的4V體積的甲醇中，用0.4V體積的鹽酸(37％)水溶液進行環合，反應過程中有部分產物析出，降溫后，需額外加入11V體積的甲基叔丁基醚將中間體1全部析出，過濾后濾餅用2V體積的甲醇/甲基叔丁基醚(1:3)混合溶劑進行淋洗，以獲得中間體1的純品。其中，生成中間體1的反應式如下：

。

通過對上述文獻的分析，現有西格列汀中間體1的合成工藝，整個合成過程中用到甲醇/甲基叔丁基醚/水的混合溶劑，產物收率相對較低，特別是使用的溶劑體積較大，生產效率較低，此外，大批量生產時，混合溶劑回收比較繁瑣，回收周期較長。鑒于上述工藝中存在的缺陷，有必要對上述合成工藝過程進行優化以提高生產效率。

發明內容

鑒于現有工藝的缺陷，本發明提供一種改進的西格列汀中間體1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪鹽酸鹽)的合成工藝，以提高生產效率和避免因使用不同溶劑而導致的溶劑回收方面的困難。

本發明提供一種在異丙醇單一溶劑中，酸性條件下將化合物2轉化為中間體1的工藝，并且，將產品從單一的異丙醇溶劑中結晶并分離獲得，整個過程中不必添加其他溶劑。

本發明提供一種西格列汀中間體1的合成方法，具體步驟包括：

a)在異丙醇中，酸性條件下，一定溫度范圍內，將化合物2轉化為西格列汀中間體1；

b)在異丙醇中，得到含有西格列汀中間體1的懸濁液；

c)在異丙醇中，從步驟b)所得西格列汀中間體1的懸濁液中分離獲得西格列汀中間體1。

上述方法中，步驟a)中所述酸性條件采用氯化氫氣體的異丙醇溶液，其濃度(即該溶液中氯化氫的質量分數為)范圍為10％～35％，優選30％。

上述方法中，所述氯化氫與所述化合物2的摩爾比為1.05～1.20:1，優選1.1:1。