[發(fā)明專利]N-(2-環(huán)己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法與醫(yī)藥上的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711415856.5
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN109956937A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周福生;蔣濤;王海龍;劉力鋒;陳曦;奚悅;劉偉;李進(jìn)
• 申請（專利權(quán)）人: 上海海雁醫(yī)藥科技有限公司;揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;C07D409/14;C07D401/12;C07D413/12;C07D417/12;C07D215/18;A61K31/4709;A61K31/47;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;崔佳佳

本發(fā)明涉及N?(2?環(huán)己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法與醫(yī)藥上的用途。具體地，本發(fā)明公開了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或溶劑化合物，及其制備方法和應(yīng)用，式中各基團(tuán)的定義詳見說明書。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種N-(2-環(huán)己基乙基)甲酰胺衍生物及其制備方法和作為IDO抑制劑的應(yīng)用，以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物。

背景技術(shù)

吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,簡寫IDO)是一種與色氨酸代謝有關(guān)的蛋白酶。色氨酸是八種必需氨基酸之一，在體內(nèi)色氨酸可用來合成蛋白質(zhì)，色氨酸還可作為前體底物通過甲氧基吲哚代謝途徑合成5-羥色胺和褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羥色胺和褪黑激素是神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素，參與體內(nèi)的多種神經(jīng)與生理過程的調(diào)節(jié)。此外，色氨酸還可通過犬尿氨酸代謝途徑產(chǎn)生犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物。犬尿氨酸代謝途徑的第一步是在吲哚胺2,3-雙加氧酶或色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)的催化作用下，色氨酸L-色氨酸降解為N-甲酰基-犬尿氨酸，N-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸還可被進(jìn)一步代謝形成3-羥基鄰氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神經(jīng)毒性，而吡啶甲酸具有神經(jīng)保護(hù)作用。犬尿氨酸和3-羥基鄰氨基苯甲酸參與淋巴細(xì)胞活性調(diào)節(jié)從而引起免疫系統(tǒng)被抑制。

除胎盤組織外，正常健康狀況下吲哚胺2,3-雙加氧酶在多數(shù)組織細(xì)胞內(nèi)基本不表達(dá)。在炎癥發(fā)生區(qū)域，干擾素γ等炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶表達(dá)量升高。多方面的實驗結(jié)果證明，吲哚胺2,3-雙加氧酶在組織細(xì)胞中的高表達(dá)可導(dǎo)致該組織微環(huán)境的免疫系統(tǒng)被抑制，或稱免疫被抑制或免疫檢查點(immune checkpoint)。胎盤組織吲哚胺2,3-雙加氧酶的高表達(dá)可防止對胎兒的免疫排斥反應(yīng)。炎癥區(qū)域吲哚胺2,3-雙加氧酶的高表達(dá)可防止過度的免疫反應(yīng)，防止細(xì)胞組織受到過度的損傷。導(dǎo)致免疫被抑制的機(jī)制之一是吲哚胺2,3-雙加氧酶高表達(dá)造成局部L-色氨酸耗竭，從而被周圍的淋巴細(xì)胞通過GCN2等機(jī)制感受到，引起CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期停滯或凋亡。導(dǎo)致免疫被抑制的另一種機(jī)制是吲哚胺2,3-雙加氧酶高表達(dá)造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可離開細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)，然后進(jìn)入附近的淋巴細(xì)胞通過結(jié)合AHR轉(zhuǎn)錄因子對CD8+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié),CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性被抑制，而調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的數(shù)量增多并且被激活，從而導(dǎo)致免疫被抑制。

在很多不同類型的腫瘤中吲哚胺2,3-雙加氧酶發(fā)生異常高表達(dá)，包括血液腫瘤和直結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等實體瘤。吲哚胺2,3-雙加氧酶異常高表達(dá)與腫瘤不良預(yù)后呈正相關(guān)。腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)控是癌變和癌癥進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵一步，腫瘤中吲哚胺2,3-雙加氧酶的異常高表達(dá)可能是腫瘤細(xì)胞逃脫。

免疫監(jiān)控的一種主要機(jī)制，抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫系統(tǒng)，達(dá)到抑制腫瘤生長的效果，所以吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑作為一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)引起了醫(yī)藥界很大的興趣。吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)有兩種，IDO-1和IDO-2，參與上述免疫被抑制的主要是IDO-1，IDO-2在免疫被抑制中的作用還不是很清楚。色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)也在很多類型的腫瘤中發(fā)生異常高表達(dá)，有的腫瘤還呈現(xiàn)IDO和TDO雙陽性，所以有人認(rèn)為也可通過抑制TDO免疫檢查點起到腫瘤治療的目的。因為正常肝臟細(xì)胞表達(dá)TDO，尚不清楚TDO抑制劑是否會影響肝臟功能和正常的色氨酸代謝，但TDO敲除得小鼠模型未見異常，表明TDO抑制劑可能不會影響肝臟功能和正常的色氨酸代謝。IDO和TDO導(dǎo)致免疫被抑制的機(jī)理基本相同，所以IDO/TDO雙特異抑制劑也同樣引起了醫(yī)藥界的興趣，IDO/TDO雙特異抑制劑將適用于IDO陽性、TDO陽性、IDO/TDO雙陽性的病人。