[發明專利]一種治療高血壓光學純鹽酸馬尼地平的制備工藝

有效

• 申請號: 201711402742.7
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN108129383B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 王濱;薛克增;師敬利;孫益東
• 申請（專利權）人: 青島市市立醫院
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 昆明合眾智信知識產權事務所 53113
• 代理人: 葉春娜

本發明公開了一種治療高血壓光學純鹽酸馬尼地平的制備工藝，該制備工藝包括以下步驟：a)將2?(4?二苯甲基?1?哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、間硝基苯甲醛、3?氨基巴豆酸甲酯、(S)?BINAP、三價鐵化合物以及反應溶劑加入反應容器中進行反應得(S)?馬尼地平；b)將所得(S)?馬尼地平和氯化氫溶液加入反應器中進行反應，反應完畢，減壓濃縮，重結晶，干燥得光學純(S)?鹽酸馬尼地平。本發明提供的的制備工藝目標產物(S)?馬尼地平具有更高的收率和ee值，本發明的方法操作簡單、反應時間短，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于手性藥物合成領域，具體地，涉及一種治療高血壓光學純鹽酸馬尼地平的制備工藝，特別是涉及(S)-馬尼地平的制備工藝。

背景技術

眾所周知，手性(Chirality)是自然界的本質屬性之一，絕大多數的藥物由手性分子構成，手性分子的對映異構體往往具有明顯不同的生物活性。鹽酸馬尼地平(ManidipineHydrochloride)，是由日本武田藥品工業株式會社開發的第三代親脂性鈣通道拮抗劑。馬尼地平分子中含有一個手性中心，已有報道證實馬尼地平的(S)構型異構體活性是(R)構型的30倍，是消旋體活性的2倍。目前用藥形式仍然是以外消旋形式。該藥物于1990年上市，主要用于治療輕到中度原發性高血壓，對低腎素型高血壓的降壓效果更明顯，并能改善尿酸代謝。鹽酸馬尼地平化學名稱為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-乙基甲基酯，結構化學式如下：

現有技術中對于(S)構型馬尼地平并沒有太多的報道，通常是通過常規的拆分方法得到，例如CN105439942A公開了一種拆分馬尼地平得到(S)構型馬尼地平的方法，具體包括通過利用拆分劑與(S)構型馬尼地平成鹽，與(R)構型分離，然后游離得到光活性(S)構型馬尼地平，所用拆分劑為手性酒石酸、苯甲酰基或取代苯甲酰基雙酰化的手性酒石酸，以及L-(+)-谷氨酸、D-蘋果酸、(+)-扁桃酸、L-乳酸等。然而該方法收率并不高，并且拆分選擇性并不高，要得到藥用高純度光活性產物，必須多次拆分才能達到。

然而由于化學拆分存在效率低、時間長、成本高等問題，工業化應用難度仍然較大。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種化學方法制備光學純鹽酸馬尼地平的制備工藝，該制備工藝獲得(S)-鹽酸馬尼地平的收率和化學選擇性極高。

為了實現上述目的，本發明提供一種治療高血壓光學純鹽酸馬尼地平的制備工藝，其中，該制備工藝包括以下步驟：

a)將2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三價鐵化合物以及反應溶劑加入反應容器中進行反應得(S)-馬尼地平；

b)將所得(S)-馬尼地平和氯化氫溶液加入反應器中進行反應，反應完畢，減壓濃縮，重結晶，干燥得光學純(S)-鹽酸馬尼地平。

在本發明中，優選情況下，該制備方法更具體地包括以下步驟：

a)依次將2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三價鐵化合物以及反應溶劑加入反應容器，升溫至90～110℃中進行反應2～4小時，減壓濃縮，重結晶，干燥得(S)-馬尼地平；

b)將所得(S)-馬尼地平和氯化氫溶液加入反應容器中升溫至40～50℃反應20～40min，反應完畢，減壓濃縮，重結晶，干燥得光學純(S)-鹽酸馬尼地平。