[發(fā)明專利]一種異丙基哌嗪胺基噻吩二環(huán)腈類化合物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711400499.5
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN107936002A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱斌
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山漢方中醫(yī)醫(yī)院有限公司
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;A61P29/00;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及SSAO抑制劑的領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對抑制SSAO具有治療作用的一種含異丙基哌嗪胺基噻吩的二環(huán)腈類化合物的SSAO抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術(shù)

氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1,VAP-1)或含銅胺氧化酶(Amone Oxidase,Copper Containing 3,AOC3)所表現(xiàn)的酶活性，所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調(diào)節(jié)VAP-1蛋白的生物學功能。該酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并且將二價銅離子和來源于蛋白質(zhì)的羥基多巴醌(topa quinine,TPQ)輔因子用于從伯胺到醛、過氧化氫和氨的氧化脫氨。

人SSAO的已知底物包括內(nèi)源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.,1996,28,259-274)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結(jié)構(gòu)測定表明，與組織結(jié)合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個90-100kDa的亞基組成，通過單個N端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜(Morris,et al.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。

在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內(nèi)皮和脂肪組織)中已發(fā)現(xiàn)SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白還發(fā)現(xiàn)于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結(jié)合形式具有類似的性能(Kurkijarvi,et al.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動物的循環(huán)中SSAO來源于組織結(jié)合形式(Stolen,et al.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。

這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應產(chǎn)物在細胞信號轉(zhuǎn)導和調(diào)節(jié)中可能有數(shù)種功能。例如，最近的發(fā)現(xiàn)表明，SSAO在GLUT4介導的葡萄糖攝取(Morin,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪細胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都發(fā)揮作用。此外，SSAO還表現(xiàn)出參與炎癥過程，其中SSAO充當白細胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen,Trends Immunol.,2001,22,211-216)并且還可能在結(jié)締組織基質(zhì)產(chǎn)生和維持中發(fā)揮作用(Goktiirk,et al.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已發(fā)現(xiàn)了SSAO與血管發(fā)生之間的聯(lián)系(Noda,et al.FASEB J.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于該聯(lián)系，預計SSAO抑制劑具有抗血管發(fā)生作用。

對人類的許多研究已證實，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血漿中的SSAO活性升高(del MarHernandez,et al.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。這些酶活性改變背后的機制并不清楚。有人提出，由內(nèi)源性胺氧化酶產(chǎn)生的活性醛和過氧化氫促進心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥和阿爾茲海默病的發(fā)展(Jiang,et al.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎癥部位的白細胞外滲過程，其中SSAO已表現(xiàn)出在血管內(nèi)皮上高表達。因此，已表明SSAO的抑制劑在預防糖尿病并發(fā)癥和炎性疾病中具有治療價值(Salter-Cid,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。