[發(fā)明專(zhuān)利]一種用液相色譜法分離測(cè)定利伐沙班及其有關(guān)物質(zhì)的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711384892.X
• 申請(qǐng)日: 2017-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108152412A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏巧;張慶霞;張華麗
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N30/02
• 分類(lèi)號(hào): G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新

本發(fā)明屬分析化學(xué)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種用液相色譜法分離測(cè)定利伐沙班及其有關(guān)物質(zhì)的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以含有緩沖鹽、離子對(duì)試劑及磷酸的水溶液和有機(jī)相混合作為流動(dòng)相，通過(guò)梯度洗脫分離測(cè)定。本發(fā)明解決了利伐沙班及其有關(guān)物質(zhì)的分離測(cè)定問(wèn)題，從而確保了利伐沙班的質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)利伐沙班原料藥及其有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量可控。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用液相色譜法分離測(cè)定利伐沙班及其有關(guān)物質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

利伐沙班，英文名為Rivaroxban，是由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種高選擇性直接抑制因子X(jué)a的口服抗凝藥，在臨床上用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成。該藥具有安全性高、可口服、無(wú)交叉耐藥性、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。利伐沙班化學(xué)名為：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺(5-Chloro-thiophene-2-carboxylicacid{2-oxo-3-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-oxazolidin-5-yl-methyl}-amide)，分子式為C₁₉H₁₈ClN₃O₅S。利伐沙班結(jié)構(gòu)式為：

利伐沙班的生產(chǎn)工藝過(guò)程中，有些重要的中間體可能會(huì)去除不完全，從而影響藥物純度和質(zhì)量；而在藥物的貯藏和運(yùn)輸過(guò)程中，藥物也可能經(jīng)光照、高溫、高濕等特殊條件降解產(chǎn)生降解雜質(zhì)；上述有關(guān)物質(zhì)皆無(wú)治療作用，還可能影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至危害人體健康。對(duì)于利伐沙班主要控制的有機(jī)雜質(zhì)主要為合成用起始原料、副產(chǎn)物、中間體及降解產(chǎn)生的雜質(zhì)。分別是苯氨基嗎啉酮(起始原料1)、環(huán)氧代鄰苯二甲酰亞胺(起始原料2)、1,1’-羰基二咪唑(起始原料3)、5-氯噻吩-2-羧酸(起始原料4)、羥基氨基鄰苯二甲酰亞胺、2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(中間體1)、氧代鄰苯二甲酰亞胺(中間體2)、4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽(中間體3)、乙酰草酰胺((S)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)乙酰胺)、二草酰胺-脲(1,3-雙(((S)-2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)脲)、脫氯化合物((S)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺)、4,5-二氯化合物((S)-4,5-二氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺)、二胺((S)-5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)-N-(2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)乙基)噻吩-2-甲酰胺)、三胺(5-氯-N-(4-((S)-5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-2-氧代惡唑烷-3-基)苯基)-N-(2-(2-氧代-2-(((S)-2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基氨基)乙氧基)乙基噻吩-2-甲酰胺)。

(1)乙酰草酰胺：(S)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)乙酰胺

(2)二-草酰胺-脲：1,3-雙(((S)-2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)脲

(3)脫氯化合物：(S)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

(4)4,5-二氯化合物：(S)-4,5-二氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧嗎啉基)苯基)惡唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺