[發明專利]一種鋁離子響應型化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711380408.6
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN108047202B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 房雷;李萬春
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;C07D405/14;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種由式1、式2或式3表示的化合物，本發明還公開了上述化合物的制備方法和應用。對上述化合物開展了鋁離子響應實驗、膽堿酯酶抑制活性實驗、神經元保護活性實驗等生物活性測試，發現該類化合物對鋁離子具有良好的響應特性，在鋁離子存在條件下，該類化合物的亞胺鍵會快速斷裂，特異性釋放出膽堿酯酶抑制劑、神經元保護試劑、熒光試劑等功能分子，從而起到保護神經元細胞、抑制膽堿酯酶活性、增強認知功能等能力，說明該類化合物具有靶向治療神經退行性疾病的潛在用途。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種鋁離子響應型化合物及其制備方法與應用。

背景技術

神經退行性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等是一種常見的老年性疾病，其死亡率僅次于心血管病、癌癥、腦血管病而位居第四。該類疾病不僅給人類健康造成嚴重威脅，對社會和經濟發展也帶來了沉重的經濟負擔。當前，全球范圍內僅用于AD治療和護理的費用就達到6040億美元，數額超過全球GDP的1％。

AD病因復雜，雖然其被發現已逾百年，但其病因和發病機制仍然不明確。目前，已知AD的病理演變涉及神經系統、血液循環系統以及免疫系統等多個系統，致病因素包括中樞膽堿能功能失調、β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)誘導的神經元纖維纏結(neurofibrillary tangle,NFT)、神經炎癥、氧化損傷等多個方面。但是，人們對該疾病的發生、發展及各種影響因素之間的相互關系至今仍無確切定論。

當前，多個膽堿酯酶抑制劑如他克林(目前已因嚴重的肝毒性而限制使用)、多奈哌齊、加蘭他敏等已成功應用于臨床，構成了當前AD藥物治療的主要手段。然而，該類藥物僅對輕中度患者有效，且療效隨著治療時間的延長而遞減。此外，由于該類藥物缺乏靶向性，因而普遍伴有顯著的外周膽堿能副反應。為了克服這些缺陷，多功能抗AD藥物日益成為研究熱點，并取得了很好的效果，如雙聯他克林、他克林-褪黑激素偶聯物、加蘭他敏-美金剛偶聯物等，顯著地提升了膽堿酯酶抑制活性，并引入多種其他抗AD活性。

然而，上述研究均未能兼顧藥物的靶向性，因而一方面容易造成脫靶現象，引發毒副反應(如外周膽堿能副作用)，另一方面也致使到達病灶部位的藥物濃度不足，難以取得理想的治療效果。因此，開發靶向抗AD藥物具有重要的理論及現實意義。

實現AD的靶向治療，需要藥物分子不僅能通過血腦屏障，還要求其能對相應靶標或病灶微環境特異性識別/響應。如前文所述，AD病因復雜，靶點多樣，因而開發特定靶點的調控劑風險較大。

研究表明，體內微量元素動態平衡的改變與AD的形成和發展密切相關。金屬離子，主要包括鋁、鋅、銅、鐵等的不平衡已被視為AD發病機制中的關鍵因素之一。鋁元素并非是人體必需的微量元素。鋁可通過多種方式造成神經損傷，包括非競爭性抑制乙酰膽堿酯酶，觸發β-折疊，促進神經元纖維纏結(NFT)形成，誘導細胞氧化損傷等。更為重要的是，鋁與AD的發生和發展存在密切聯系。多項研究表明，腦部鋁含量升高是AD的特征之一。一般說來，腦中鋁的含量隨著年齡增長而增加，但是AD患者，特別是重度AD患者腦中的鋁含量上升尤其迅速。早在1973年，Crapper等在Science雜志發文報道，AD患者腦組織中的鋁濃度升高，尤其是在富含NFT的區域。正常人腦部灰質中，每克組織含1–2.5μg鋁，而在同齡的AD患者中，每克灰質組織含鋁3–7μg，是正常腦部含量的2–3倍。1980年，Perl和Brody利用掃描電子顯微鏡和X-射線熒光光譜的方法，分別檢測了AD患者和正常老年人海馬神經元中鋁的含量。結果表明，AD患者NFT比例較高的神經元中鋁含量顯著增多，而相鄰正常神經元中幾乎沒有鋁沉積。2013年，Bhattacharjee等研究了向海馬供血的8條主動脈和腦動脈中的鋁含量，發現其均升高。2015年，Virk等匯總了關于AD患者腦部鋁含量報道的結果，統計表明，在涉及386例樣本的20項研究中，與同齡正常組相比，AD患者腦中的鋁含量顯著升高(SMD＝0.88)。

發明內容