[發(fā)明專利]一種雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711377262.X
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN108047068A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牛冰;李書安;劉杰;李銳;趙軍霞;周孟宇;張新璐
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C223/06;C07C213/00;C07C215/68;C07C227/02;C07C229/58;C07C209/10;C07C211/52
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的合成方法，包括下列步驟：步驟(1)，將2,6?二氯苯胺和鄰溴甲苯在堿性作用下，縮合得到2?[(2,6?二氯苯基)氨基]甲苯；步驟(2)，將2?[(2,6?二氯苯基)氨基]甲苯用高錳酸鉀氧化，即制得2?[(2,6?二氯苯基)氨基]苯甲酸；步驟(3)，將2?[(2,6?二氯苯基)氨基]苯甲酸用四氫鋁鋰還原，制得2?[(2,6?二氯苯基)氨基]苯甲醇；步驟(4)，將2?[(2,6?二氯苯基)氨基]苯甲醇用三氧化鉻吡啶鹽酸鹽氧化得2?[(2,6?二氯苯基)氨基]苯甲醛，本發(fā)明提供的雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B合成方法原料廉價(jià)易得，步驟短、反應(yīng)條件溫和，操作簡便。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的制備方法。

背景技術(shù)

雙氯芬酸鈉，又稱雙氯滅痛，其化學(xué)名為2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸鈉，結(jié)構(gòu)式如下：

雙氯芬酸鈉是由瑞士汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市的一種非甾體強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，用于各類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、神經(jīng)炎及癌癥、術(shù)后疼痛和各種原因引起的發(fā)熱等。由于其療效好，口服吸收迅速，排泄快，長期服用無積蓄作用，個(gè)體差異小，一直是世界暢銷藥物之一，也是合成醋氯芬酸等其他藥物的關(guān)鍵中間體。

藥物雜質(zhì)研究具有兩方面的重要意義，首先，雜質(zhì)的研究是保證產(chǎn)品安全性的需要。創(chuàng)新藥物的整個(gè)研究階段，安全性是最重要的研究內(nèi)容。其次，雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程。藥物的雜質(zhì)來源、檢測方法、限度可能存在潛在的安全性隱患，這些由雜質(zhì)帶來的因素，對于劑型選擇、處方組成、工藝確定、分析方法的研究以及產(chǎn)品的儲存等均產(chǎn)生較大的影響。所以雜質(zhì)應(yīng)是創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究的重點(diǎn)。雜質(zhì)研究直接體現(xiàn)藥物的研究水平。

雙氯芬酸鈉在合成過程中，因原料，試劑和反應(yīng)條件的原因，會產(chǎn)生副產(chǎn)物，如

現(xiàn)有技術(shù)中，沒有檢測雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的方法，也沒有公開其制備。本發(fā)明為更好的控制雙氯芬酸鈉產(chǎn)品的質(zhì)量，通過合成雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B得到一種標(biāo)準(zhǔn)檢測物質(zhì)，可用于雙氯芬酸原料藥和制劑中雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的檢測。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的工藝，成本高，原料不易得到，收率低的缺陷，提供一種有效的制備雙氯芬酸鈉雜質(zhì)B的方法，本發(fā)明提供的方法原料廉價(jià)易得，步驟短，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，合成效率高。

本發(fā)明的反應(yīng)路線概述如下：

本發(fā)明的制備方法，步驟如下

步驟(1)，將2,6-二氯苯胺和鄰溴甲苯在堿性作用下，縮合得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯；

步驟(2)，將2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯用高錳酸鉀氧化，即制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸；