[發(fā)明專利]一種硫辛酸注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711370761.6
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN109925280B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 操峰;朱雄;唐開天;鄭磊;孫永
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連中信藥業(yè)股份有限公司;江蘇晶立信醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/385;A61K47/20;G01N30/02;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中聯(lián)創(chuàng)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11364
• 代理人: 郭峰;江平國

本發(fā)明提供一種安全性高的硫辛酸制劑，包括硫辛酸，助溶劑組分，其特征在于，所述硫辛酸制劑中，含有硫辛酸乙二胺單取代物，其中，硫辛酸乙二胺單取代物含量不高于0.8％。所述的硫辛酸制劑安全性高，毒性低，可以更好的發(fā)揮硫辛酸的臨床療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種含有硫辛酸的注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

硫辛酸，其化學(xué)名稱為(±)-5-[3-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷)]-戊酸，分子式為C₈H₁₄O₂S₂，分子量為206.33，是由Reed氏首次從豬肝中分離出來的天然產(chǎn)物，為丙酮酸和三羧酸循環(huán)中α-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)的輔酶因子。硫辛酸兼具脂溶性與水溶性的特性，可以被運(yùn)輸?shù)缴眢w大部分組織內(nèi)發(fā)揮作用。

硫辛酸被大量應(yīng)用于治療糖尿病的神經(jīng)病變上。離體試驗(yàn)顯示本品可以降低神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化現(xiàn)象，可能阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成為山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變。

目前硫辛酸在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，最早的上市藥物硫辛酸源于德國，在歐洲，硫辛酸針劑是唯一被確認(rèn)的并已上市的治療糖尿病多發(fā)性微循環(huán)病變的藥物；在我國，該藥于2000年批準(zhǔn)進(jìn)口。2009年11月，國家新版醫(yī)保目錄首次收錄了α-硫辛酸注射劑為調(diào)節(jié)血糖的醫(yī)保乙類藥物。

隨著硫辛酸在臨床的廣泛應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)告也逐漸增多。臨床應(yīng)用中，硫辛酸注射液的不良反應(yīng)比較常見，達(dá)到10％左右，多表現(xiàn)為輸注部位疼痛、靜脈炎、手臂酸脹、頭暈、頭疼、針刺樣疼痛等。因此，研究如何降低硫辛酸的不良反應(yīng)發(fā)生率，減小不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問題。

此外，硫辛酸在水中溶解度小，且具有熱不穩(wěn)定性，溫度過高時(shí)，可能會(huì)被熱分解，產(chǎn)生較高的雜質(zhì)，從而影響其生物活性和使用安全性。因此，現(xiàn)有技術(shù)中，硫辛酸注射液長(zhǎng)期存放會(huì)出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)問題，澄明度不合格，pH值降低，穩(wěn)定性較差影響藥效和藥物安全性。

因此，我們需要一種能夠克服硫辛酸熱不穩(wěn)定性的處方組成，以及相對(duì)簡(jiǎn)便可實(shí)現(xiàn)的制備方法，提高硫辛酸注射液的熱穩(wěn)定性，并減小其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容

為此，申請(qǐng)人對(duì)硫辛酸進(jìn)行了大量研究，并意外的發(fā)現(xiàn)，在生產(chǎn)和貯存過程中，硫辛酸制劑中會(huì)產(chǎn)生硫辛酸乙二胺單取代物(含有式1結(jié)構(gòu)的分子)這種前人未曾發(fā)現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)，而這種物質(zhì)不僅會(huì)降低硫辛酸制劑的藥效，也會(huì)在一定程度上增加硫辛酸制劑在體內(nèi)的毒性。所述的硫辛酸乙二胺單取代物包括各種含如式1結(jié)構(gòu)的分子。

式1：

因此，需要控制硫辛酸制劑中有關(guān)物質(zhì)的量來提高其藥效及使用安全性。

一方面，基于以上目的，本發(fā)明提供一種硫辛酸制劑，含有硫辛酸、制劑常用輔料、硫辛酸乙二胺單取代物(含有式1結(jié)構(gòu)的分子，如其鹽或水合物)，其中，硫辛酸乙二胺單取代物含量(w/v)不高于0.01-0.8％。優(yōu)選的，硫辛酸含量與硫辛酸乙二胺單取代物含量之比不低于3:1。

所述制劑常用輔料可以為助溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、抗氧化劑的一種或幾種。

另一方面，本發(fā)明提供一種安全性高的硫辛酸注射液，含有硫辛酸，助溶劑組分，其特征在于，所述硫辛酸注射液中，還含有硫辛酸乙二胺單取代物，其中，硫辛酸乙二胺單取代物為含有式1結(jié)構(gòu)的分子(如其鹽或水合物)，優(yōu)選為式1的分子(C₁₀H₂₀ON₂S₂)，即N-(2-氨基乙基)-1,2-二硫戊環(huán)-3-戊酰胺，其含量不高于0.8％(w/v)，優(yōu)選不高于0.1％，更優(yōu)選不高于0.01％。