[發(fā)明專利]一種檢測有機硼酸中單體與三聚體含量方法

有效

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• 申請日: 2017-12-17
• 公開（公告）號: CN108169409B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 冷延國;劉宗倫;孫勝輝
• 申請（專利權(quán)）人: 滄州普瑞東方科技有限公司
• 主分類號: G01N31/16
• 分類號: G01N31/16;G01N27/42
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本發(fā)明公開了一種檢測有機硼酸中單體與三聚體含量方法。有機硼酸在后處理或烘干過程中不可避免的產(chǎn)生三聚體，通過采用卡爾費休滴定法測量產(chǎn)品中的水份值，通過換算后準確定量三聚體和單體比例。通過本發(fā)法提供的方法操作，解決了產(chǎn)品中有機硼酸的有效含量，為準確定量后續(xù)反應(yīng)加入量提供了理論依據(jù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種檢測有機硼酸中單體與三聚體含量方法，屬于分析化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來，有機硼酸在工業(yè)上的應(yīng)用呈逐年上升趨勢。由于可以在溫和條件下實現(xiàn)高效反應(yīng)，2010年Suzuki偶聯(lián)獲得諾貝獎后，有機硼酸作為該偶聯(lián)反應(yīng)的主要原料之一，其在醫(yī)藥和OLED材料領(lǐng)域應(yīng)用發(fā)展迅猛。

有機硼酸的合成，目前主要采用格氏方法、鋰化方法和金屬催化偶聯(lián)方法。以上三種方法中產(chǎn)品通常采用乙酸乙酯萃取，蒸餾過程中不可避免的發(fā)生自身脫水形成三聚體，或是在真空干燥過程中生成三聚體。由于目前產(chǎn)品檢測方法的限制，通常采用HPLC檢測或是與二醇衍生后GC檢測(也可以直接GC檢測)，甚至是采用NMR檢測(DMSO-d6、DMSO-d6+H2O或者DMSO-d6+D2O)。由于檢測方法自身的存在的問題，例如在HPLC條件下(乙腈/水體系)，三聚體會自身水解成單體，實際將產(chǎn)品的三聚體也認定是單體。采用GC直接檢測時，在氣相升溫過程中，單體會部分或全部轉(zhuǎn)化為三聚體，造成檢測的要么為三聚體，要么為單體+三聚體，從而將單體在GC檢測結(jié)果上表現(xiàn)為三聚體形式。采用與二醇衍生后GC檢測，由于單體和三聚體均可以與二醇反應(yīng)，造成衍生物GC出峰時將單體和三聚體都衍生后合并出峰，而無法區(qū)分單體和三聚體。HNMR方法在檢測時，由于單體容易在DMSO-d6中溶解，三聚體容易在CDCl3中溶解，由于兩者溶劑不能統(tǒng)一，加上氘代溶劑中自身不可避免地會帶有部分水分，例如CDCl3中在1.56ppm出現(xiàn)的水峰，DMSO-d6中在3.3ppm出現(xiàn)的水峰，都會影響到檢測的準確性。通常為了得到更好的出峰效果，通常在檢測硼酸單體時，在DMSO-d6中加入D2O或H2O以讓三聚體轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w形式。

試劑公司提供的產(chǎn)品上，都會表明含有不定量的硼酸酐(三聚體)。在工業(yè)級別產(chǎn)品上，通常沒有三聚體和單體含量的標(biāo)識，由于通常情況下有機硼酸均相對于鹵代底物在后續(xù)偶聯(lián)中略微過量，因而并沒有學(xué)術(shù)界或工業(yè)界關(guān)注單體和三聚體含量。

然而，如果無法區(qū)分單體和三聚體含量，采用該產(chǎn)品為原料進行后續(xù)反應(yīng)時，由于沒有有效的分析方法，不同批次的有機硼酸存在差異不能辨識，就無法準確加入有機硼酸的當(dāng)量，硼酸加入過量或者不足，都直接影響批次的平行性。在三聚體與單體共存情況下，這些都直接影響了隨后用在偶聯(lián)反應(yīng)上的準確定量投料，造成批次轉(zhuǎn)化率和單雜的不一致，無法滿足醫(yī)藥企業(yè)對工藝的平行性要求。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種檢測有機硼酸中單體與三聚體含量方法。

首先為了驗證三聚體和單體的卡爾費休含水值之間的對應(yīng)關(guān)系，分別選取了幾十余種有機硼酸進行驗證。有機硼酸樣品首先加入乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯(對于吡啶硼酸類，直接做HNMR確定是否存在無機硼酸)，進行過濾膜過濾，除去剩余的少量無機硼酸。

單體選擇代表性硼酸如下:

烷基類：甲基硼酸、乙基硼酸、正丙基硼酸、異丙基硼酸、環(huán)丙基硼酸、正丁基硼酸、異丁基硼酸、正戊基硼酸、正己基硼酸、正辛基硼酸、正庚基硼酸和新戊基硼酸等。

芳基類：苯硼酸、鄰甲基苯硼酸、間甲基苯硼酸、對甲基苯硼酸、對甲氧基苯硼酸、間甲氧基苯硼酸、鄰氨基苯硼酸、間氨基苯硼酸、對氨基苯硼酸、間羥基苯硼酸、對羥基苯硼酸、鄰甲氧基基苯硼酸、2-甲氧羰基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、3-叔丁氧羰基苯硼酸、4-硝基苯硼酸等。

吡啶類：3-吡啶硼酸、4-吡啶硼酸、2-氟吡啶-4-硼酸、3-溴吡啶-5-硼酸、2-溴吡啶-5-硼酸、2-氟吡啶-3-硼酸。