[發明專利]苯胺類氧肟酸尿素酶抑制劑及其制法和用途

有效

• 申請號: 201711356498.5
• 申請日: 2017-12-16
• 公開（公告）號: CN108047090B
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: 肖竹平;劉琦;倪偉偉;陳慧敏;劉佳佳;賀小素
• 申請（專利權）人: 吉首大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;A61P1/04;A61P13/04
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 李翔;李弘

一類苯胺氧肟酸化合物，它們具有如下結構通式：它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石等藥物，本發明公開了其制法。

技術領域

本發明涉及一類苯胺類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、抗胃潰瘍、抗尿路結石藥物中的應用。

技術背景

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylari)會引發胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛生組織和國際癌癥研究中心將H.pylori列為第一類致癌因子。據統計，世界人口大約有一半感染了H.pylori，在發展中國家中感染率高達80-90％。我國的感染率為60％左右。胃炎患者的H.pylori檢出率為80-90％，消化性潰瘍患者更高，達95％以上。超過90％的十二指腸潰瘍和80％左右的胃潰瘍是H.pylori所致。根除H.pylori是治療上述疾病以及防止復發的前提。目前根除H.pylori最常用的是三聯法：一種質子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用：除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發胃類癌、引起腎衰等危險。此外H.pylori對所用的抗生素容易產生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。

眾所周知，胃內是一個強酸環境，幽門螺旋桿菌能在胃內存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高pH值，并且最新研究顯示，受體結構中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環境的關鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營造了一個適宜的微環境。其它一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統后，因為尿素酶的作用引起尿的pH升高，導致磷酸銨鎂等物質的沉淀，進而發展成尿路結石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環境。但是氨的釋放會造成細胞毒性、引發炎癥或潰瘍，也會因造成血氨過高引發肝性腦病等等，此外尿素酶本身會通過免疫反應，刺激人中性粒細胞的氧化爆發，產生氯氨，參與細胞損傷和誘發癌變，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至殺滅這類病菌，達到治療上述疾病的目的。同時，毒力因子并非像DNA、蛋白質等一樣，是細菌生存必不可少的，因此與抗生素相比，抑制毒力因子細菌不容易發展耐藥性。這些優越性表明尿素酶抑制劑將有可能成為治療上述疾病的一線藥物。

現已報道了多種結構類型的尿素酶抑制劑，包括磷酸二酰胺類、酚類、醌類、硫脲類、氧肟酸類等等。磷酸二酰胺類是已報道尿素酶抑制劑中活性最好，但在酸性環境中不穩定，阻礙了其在臨床上的應用。其他的活性普遍不高，離臨床應用還比較遙遠，不過其中的氧肟酸類，由于氧肟酸部分對尿素酶活性中心的鎳離子具有很好的螯合作用，引發了廣泛的研究，并發展出了臨床藥物菌石通(乙酰氧肟酸，A)，也是至今唯一一個上市的尿素酶抑制劑，但活性偏低，服用劑量高，導致了一些副作用。但是它是一類值得深入研究的尿素酶抑制劑，研究的關鍵和難點是尋找合適的R基團(B)，使抑制劑能與尿素酶產生更強的結合。在探索R基團方面開展眾多的研究，了上取得了一定的進展(C-G，CN 201210590437.6，Eur.J.Med.Chem.2013,68,212-221；CN 201210590535.X； CN 201210590630.X；CN201210589812.5；CN 201210590652.6)，獲得了一些IC₅₀達到 86nM的新型尿素酶抑制劑。這些研究揭示，簡單的電子等排替換就好像閉著眼睛打靶，效果不好，只有基于藥物分子與靶點的互補性結合才可以獲得良好的結果。然而設計合適的R基團作用于尿素酶的特定區域，是一個富有挑戰和創造性的工作。本發明基于這種思想，發現在芳基和氧肟酸基團之間引入雜原子，可以與活性點的氨基酸殘基形成氫鍵，顯著提高抑制劑的活性。

發明內容