[發(fā)明專利]一種利用微通道反應(yīng)器合成帕潘立酮中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711324153.1
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN108003154B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任吉秋;楊昆;李海濤
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江鑫創(chuàng)生物科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 鄧宇

本發(fā)明公開了一種利用微通道反應(yīng)器合成帕潘立酮中間體的方法，屬于有機合成中的精神類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法是將帕潘立酮加氫反應(yīng)前體3?(2?氯乙基)?2?甲基?9?羥基?4H?吡啶并[1,2?A]嘧啶?4?酮加入到有機溶劑中，加入活性炭負載貴金屬的催化劑后作為物料I，將物料I輸送至微通道反應(yīng)器的預(yù)熱模塊中預(yù)熱；將經(jīng)過預(yù)熱后的物料I與氫氣分別輸送至微通道反應(yīng)器的反應(yīng)模塊組進行反應(yīng)，收集從微通道反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，后處理得到帕潘立酮中間體。本發(fā)明的合成方法可以有效縮短反應(yīng)時間，大大降低氫氣泄露燃燒爆炸的安全隱患，適用于合成帕潘立酮中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利用微通道反應(yīng)器合成帕潘立酮中間體的方法，屬于有機合成中的精神類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

帕潘立酮的中文名名稱為:3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₃，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下

該藥物在2006年12月19日被美國FDA批準用于精神分裂癥的急性或維持治療，研究顯示帕潘立酮可以延遲精神分裂的復(fù)發(fā)率，用于精神分裂癥急性短期和長期維持性治療，減輕病癥，長期使用可有效穩(wěn)定患者病情。

化合物3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是合成帕潘立酮的關(guān)鍵中間體，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

該中間體目前的主要合成方法主要有兩種：

方法一：

此方法以2-氨基-3-羥基吡啶為起始原料，經(jīng)過羥基的芐基化保護后與α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯環(huán)合得到3-(2-羥乙基)-2-甲基-9-芐氧基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮，再經(jīng)過氯化、催化氫化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。

方法二：

此方法同樣以2-氨基-3-羥基吡啶為起始原料，在不保護的情況下直接氫化、氯化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。

上述闡述的兩條合成路線大體相似，雖然路線二的路線短，方法簡單，但是由于最終氯代過程中很難控制羥基氯化的選擇性，因此目前路線一是合成帕潘立酮的主要方法。其中目標產(chǎn)物的合成在工業(yè)生產(chǎn)中均使用高溫高壓催化加氫的方法，該方法使用了廉價的氫氣作為還原劑，重金屬Pd、Pt、Rh等作為反應(yīng)的催化劑，由于催化加氫反應(yīng)屬于典型的氣-液-固三相反應(yīng)，三相之間混合交換效率的低下決定了反應(yīng)必須在高溫高壓下進行，才能保證原料充分的完全轉(zhuǎn)化，而氫氣的易燃易爆屬性使得該類反應(yīng)若發(fā)生危險則可能出現(xiàn)很大的生產(chǎn)安全事故，因此常規(guī)攪拌高壓反應(yīng)釜在進行加氫操作時常常被定義為“高危險”化學(xué)反應(yīng)，操作要求極高，設(shè)備安全審批十分困難。為克服上述困難，本發(fā)明利用一種創(chuàng)新型的微通道或微反應(yīng)器技術(shù)完成了帕潘立酮中間體的催化加氫反應(yīng)，該合成方法迄今為止未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決傳統(tǒng)合成反應(yīng)中收率低、純度差、易發(fā)生劇烈爆炸產(chǎn)生危險、高溫下反應(yīng)時間長造成降解、催化劑回收套用次數(shù)低等問題，本發(fā)明提供了一種本質(zhì)安全和綠色環(huán)保的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的催化加氫合成技術(shù)，尤其是利用微通道反應(yīng)器合成帕潘立酮中間體的方法。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，申請人提供了以下技術(shù)方案：