[發明專利]α-倒捻子素在制備改善溶酶體功能的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201711291808.X
• 申請日: 2017-12-08
• 公開（公告）號: CN108245503A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 李玉娟;李連達;郝新梅
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院醫學實驗中心
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P3/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供了α?倒捻子素在制備改善溶酶體功能的藥物中的用途。本發明的研究表明，α?倒捻子素通過調節mTOR?TFEB信號通路，能夠抑制p?mTOR蛋白水平升高，提高TFEB蛋白表達水平，恢復溶酶體功能，促進自噬流暢通，從而促進自噬底物的清除，為溶酶體貯積癥等溶酶體功能異常相關疾病的治療提供了一種新途徑。

技術領域

本發明涉及α-倒捻子素(α-mangostin)的新的藥物用途，具體涉及α-倒捻子素在制備改善溶酶體(lysosome)功能的藥物中的用途。

背景技術

組成細胞的各種生物大分子都處于一種動態平衡之中，不斷被分解又不斷被再合成。通過內吞作用從細胞外攝入的生物大分子，也需要分解成不同的組分后才能被利用。

溶酶體是一種細胞器，其內部含有60多種酸性水解酶，可降解各種生物大分子，如核酸、蛋白質、脂質、粘多糖及糖原等。當溶酶體酶出現缺陷時，會導致特定生物大分子不能正常降解(特別是在神經系統組織內)而在溶酶體中貯積，從而使得溶酶體發生腫脹，細胞變得臃腫失常，細胞功能受到嚴重影響，最終導致一系列疾病，統稱為溶酶體貯積癥(lysoso mal storage disease，LSD)。迄今已經發現的溶酶體貯積癥約達50種，溶酶體貯積癥是一組罕見的遺傳代謝性疾病，主要是由于溶酶體內的酸性水解酶缺陷，導致底物不能降解，在溶酶體內貯積，最終導致細胞功能障礙和臨床異常情況。常見的引起LSD的因素有溶酶體生成減少、自噬功能不足等。

近幾年部分LSD的治療取得了一定進展，所采用的治療措施，包括造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)、酶替代療法(enzyme replacementtherapy，ERT)、底物剝奪(substrate deprivation)、基因治療等方法。

最近研究表明，激活轉錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)基因可促進溶酶體的生成和細胞自噬，促進脂質和蛋白質的降解，恢復不同程度的溶酶體功能障礙，減少LSD中溶酶體異常蓄積。TFEB的活性是受翻譯后、蛋白-蛋白相互作用及空間位置的嚴格調控的，目前研究的最為清楚的是mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1)途徑。正常情況下，活化的mTORC1使TFEB磷酸化，與細胞質中分子伴侶14-3-3形成復合物TFEB-14-3-3，滯留在細胞質中；一旦營養成分不足，或mTORC1在抑制劑作用下失活，mTORC1從溶酶體膜上解離，TFEB去磷酸化，TFEB-14-3-3復合物解離，游離的TFEB進入胞核，啟動溶酶體基因的表達，增加溶酶體的形成。TFEB調控的溶酶體生成及功能的基因具有10堿基E盒子樣的回文序列，被稱為CLEAR(CoordinatedLysosomal Expression and Regulation)模體。TFEB入核后結合到靶基因啟動子部位CLEAR位點，調節LAMP-1、LAMP-2等基因的表達，誘導溶酶體生成，增加溶酶體內水解酶組織蛋白酶(cathepsin)A、B、D及質子泵V-ATPase的量。另外，TFEB還能增加溶酶體的胞吐作用，增強對異常蛋白的清除能力。

由于缺乏有效的根治方法，且神經系統的損害更是難以有效控制。目前，大多數LSD尚無有效治療手段，其預后不良，給患者家庭和社會帶來嚴重的精神和經濟負擔。

α-倒捻子素是從藤黃科藤黃屬植物山竹子果殼分離出的主要生物活性的化合物，目前已可人工合成。α-倒捻子素的結構式如下：

已有報道稱α-倒捻子素對環氧化酶、神經鞘磷脂酶、HIV-1蛋白酶等有抑制作用，參與蛋白激酶磷酸化的各種致癌進程，包括癌細胞增殖、細胞凋亡、血管生成和新陳代謝，且對體內和體外培養的腫瘤細胞都有一定的抑制作用，同時α-倒捻子素還是組胺H1受體的競爭性拮抗劑。

目前尚未有將α-倒捻子素用于改善溶酶體功能并將其應用于制備治療LSD的藥物的相關報道。