[發(fā)明專利]大黃素琥珀酰酯類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711290937.7
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號(hào): CN108047046B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊寶峰;張勇;杜智敏;王金輝;白云龍;呂延杰;黃學(xué)石
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C69/40
• 分類號(hào): C07C69/40;C07C67/14;C07C67/56;C07C67/30;C07C69/67;C07C67/08;C07C69/675;A61K31/225;A61P17/02;A61P3/10;A61K9/00;A61K47/44;A61K9/08
• 代理公司: 北京律和信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11446
• 代理人: 武玉琴;冷文燕

本發(fā)明公開了一種大黃素琥珀酰酯類化合物及其制備方法和用途。所述的化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)(其中，R為C_1?5烷基)，優(yōu)選的，所述的化合物為大黃素琥珀酰乙酯。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的大黃素琥珀酰酯類化合物比大黃素能更好的促進(jìn)糖尿病傷口愈合，可用于制備促進(jìn)糖尿病傷口愈合的藥物。此外，本發(fā)明還公開了一種制備所述化合物的方法，該方法路線簡單，可有效的節(jié)省合成時(shí)間及降低成本，操作簡單，易于實(shí)施，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種大黃素琥珀酰酯類化合物及其制備方法，還涉及該化合物在有效促進(jìn)糖尿病傷口愈合中的用途，同時(shí)也涉及到一種大黃素琥珀酰乙酯油劑，該油劑優(yōu)選以大黃素琥珀酰乙酯為唯一有效成分，可有效促進(jìn)糖尿病患者皮膚組織修復(fù)和傷口愈合，效果顯著。本發(fā)明屬于藥物合成和醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。

背景技術(shù)

目前，糖尿病已成為威脅全球人類健康的第三大慢性非傳染性疾病。我國是世界上擁有糖尿病患者最多的國家，2016年，我國18歲及以上成人樣本中，根據(jù)國際最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷的糖尿病估測患病率已達(dá)11.6％。而糖尿病患者中，約有30％-80％合并有皮膚損害，表現(xiàn)為足部或下肢組織破壞，產(chǎn)生潰瘍、感染、難以愈合的傷口，也稱為糖尿病足。糖尿病足是糖尿病的一個(gè)重要并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致截肢。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患者下肢截肢的概率超過無該疾病人群的25倍，有些國家甚至每30秒就有一例患者因糖尿病而截肢。此外，糖尿病足的治療費(fèi)用和護(hù)理成本也十分高昂，數(shù)據(jù)顯示一期愈合無主要缺血癥狀的糖尿病足治療護(hù)理費(fèi)用約為16000美元，若合并有主要缺血癥狀，則費(fèi)用增加至26700美元；輕微截肢后愈合的治療護(hù)理費(fèi)用約為43000美元，而主要截肢后愈合的治療護(hù)理費(fèi)用則增加至63100美元；在發(fā)展中國家，治療糖尿病及其并發(fā)癥的費(fèi)用至少有40％用于糖尿病足的治療與護(hù)理上。由此可見，糖尿病足給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，糖尿病傷口愈合障礙的問題亟需解決。

糖尿病患者傷口愈合障礙嚴(yán)重影響人們的日常生活，有效的預(yù)防和治療糖尿病傷口愈合障礙具有重要的臨床意義。目前臨床采用的治療方法一般有是支持性的，如：糾正血脂紊亂、糾正貧血及低蛋白血癥、改善營養(yǎng)不良狀態(tài)等全身療法，抗感染療法，改善微循環(huán)、改善或營養(yǎng)神經(jīng)功能、高壓氧治療、手術(shù)治療及干細(xì)胞移植等，不僅治療費(fèi)用高昂，令大多數(shù)患者難以承受，治療效果也難如人意。因此，研究與開發(fā)促進(jìn)糖尿病傷口愈合的有效藥物、加快糖尿病傷口的早期愈合進(jìn)程，以縮短糖尿病傷口愈合過程，降低致殘率，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)問題。

大黃素(1，3，8-三羥基-6-甲基-9，10-蒽醌)，廣泛存在于大黃、虎杖、決明子等中藥中，現(xiàn)代科學(xué)研究顯示，大黃素不但具有良好的致瀉作用，而且還具有很好的抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒和抗傳染性原蟲等多方面藥理活性。但大黃素本身具有毒性高，機(jī)體吸收不好等缺點(diǎn)，大黃素目前還沒有直接用于臨床方面的報(bào)道。經(jīng)過化學(xué)修飾的大黃素琥珀酰酯類化合物能表現(xiàn)出比大黃素更好的促糖尿病傷口愈合。因此對大黃素進(jìn)行修飾改造是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供具有促糖尿病傷口愈合的大黃素琥珀酰酯類化合物及其制備方法，本發(fā)明的大黃素琥珀酰酯類化合物比大黃素能更好的促糖尿病傷口愈合，可用于制備促糖尿病傷口愈合的藥物。本發(fā)明合成路線簡單，可有效的節(jié)省合成時(shí)間及降低成本，操作簡單，易于實(shí)施，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段：

本發(fā)明的一種大黃素琥珀酰酯類化合物，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：

其中，R為C_1-5烷基。

其中，優(yōu)選的，式I中，R為乙基，即大黃素琥珀酰酯類化合物為大黃素琥珀酰乙酯：化學(xué)命名：1,8-二羥基-3-琥珀酸單乙酯基-6-甲基蒽醌，分子式：C₂₁H₁₈O₈，分子量：398。