[發明專利]大黃素琥珀酰酯類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711290937.7
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN108047046B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 楊寶峰;張勇;杜智敏;王金輝;白云龍;呂延杰;黃學石
• 申請（專利權）人: 江蘇康緣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C69/40
• 分類號: C07C69/40;C07C67/14;C07C67/56;C07C67/30;C07C69/67;C07C67/08;C07C69/675;A61K31/225;A61P17/02;A61P3/10;A61K9/00;A61K47/44;A61K9/08
• 代理公司: 北京律和信知識產權代理事務所(普通合伙) 11446
• 代理人: 武玉琴;冷文燕

1.一種大黃素琥珀酰酯類化合物，其特征在于，所述的化合物具有式I所示的結構：

其中，R為乙基。

2.一種制備權利要求1所述的大黃素琥珀酰酯類化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：琥珀酸酐和乙醇合成琥珀酸單烷醇酯，琥珀酸單烷醇酯再與氯化亞砜反應得到琥珀酸單烷醇酯酰氯類化合物，琥珀酸單烷醇酯酰氯類化合物再與大黃素反應得到所述的大黃素琥珀酰酯類化合物。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，按照以下步驟進行：(1)琥珀酸單乙酯的合成：取琥珀酸酐置于圓底燒瓶中，以乙醇為溶劑，加熱回流，減壓蒸餾除去過量的乙醇，得淡黃色油狀物即琥珀酸單乙酯，該產物不分離直接進行下一步反應；(2)琥珀酸單乙酯酰氯的合成：取琥珀酸單乙酯置于圓底燒瓶中，以氯化亞砜為溶劑，加熱回流，減壓蒸餾除去過量的氯化亞砜，得淡黃色油狀物即琥珀酸單乙酯酰氯，該產物不分離直接進行下一步反應；(3)大黃素琥珀酰乙酯的合成：取大黃素和堿置于圓底燒瓶中，以二氯甲烷為溶劑，緩慢滴加琥珀酸單乙酯酰氯，室溫反應；(4)用碳酸氫鈉水溶液萃取，合并有機相，飽和食鹽水萃取有機相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾、減壓濃縮，得到粗產物為紫黃色固體；(5)粗產物用硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇混合溶液洗脫，得淡黃色產物純品，即為大黃素琥珀酰乙酯。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的加熱回流的時間為3-10個小時，按照g∶ml計算，琥珀酸酐的質量與乙醇的體積比為1∶10；步驟(2)中加熱回流的時間為1-10個小時；琥珀酸單乙酯與氯化亞砜的質量比為1∶1～1∶10；步驟(3)中，所述的堿為吡啶、三乙胺或氨水，大黃素與琥珀酸單乙酯酰氯的質量比為1∶0.5～1；步驟(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為100∶1～100。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的加熱回流的時間為4個小時，按照g∶ml計算，琥珀酸酐的質量與乙醇的體積比為1∶4；步驟(2)中加熱回流的時間為2小時；琥珀酸單乙酯與氯化亞砜的質量比為1∶4；步驟(3)中，所述的堿為吡啶，大黃素與琥珀酸單乙酯酰氯的質量比為1∶0.7；步驟(5)中，二氯甲烷-甲醇混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為100∶1。

6.權利要求1所述的大黃素琥珀酰酯類化合物在制備促進糖尿病傷口愈合的藥物中的用途。

7.一種促進糖尿病傷口愈合的藥物，其特征在于，將權利要求1所述的大黃素琥珀酰酯類化合物加入制劑成型所需的輔料制備成乳膏劑、油劑、貼劑、粉劑、噴霧劑、緩釋劑或其他制劑。

8.一種有效促進糖尿病傷口愈合的油劑，其特征在于，所述油劑由權利要求1或2所述的大黃素琥珀酰酯類化合物以及植物油組成。

9.一種制備權利要求8所述的油劑的方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將植物油加熱至焦黃狀態以滅菌，室溫靜置，冷卻備用；(2)無菌條件下稱取權利要求1或2所述的大黃素琥珀酰酯類化合物，溶解于步驟(1)滅菌后的植物油中；其中，以mg∶ml計算，大黃素琥珀酰酯類化合物的質量與植物油的體積比為1-5∶1；(3)超聲波震蕩使大黃素琥珀酰乙酯充分溶解為質地均勻的油狀制劑；(4)用無菌水對步驟(3)得到的油狀制劑進行稀釋，無菌條件下分裝，密封，室溫保存備用；其中，用無菌水稀釋后的油狀制劑中，大黃素琥珀酰酯類化合物的濃度為50-150μg/mL。

10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，以mg∶ml計算，大黃素琥珀酰酯類化合物的質量與植物油的體積比為4∶1；用無菌水稀釋后的油狀制劑中，大黃素琥珀酰酯類化合物的濃度為100μg/mL。