[發明專利]一種HLA-A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗

在審

• 申請號: 201711287474.9
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN108250266A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 王延軍;孫斌;陳德喜
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京佑安醫院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K39/00;A61P35/00;C12N5/10;C07K16/32;C12N5/077
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立;陳曉斌

本發明公開了一種HLA?A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗，屬于生物制藥技術領域。所述HLA?A11限制性GPC3源性多肽，由SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列組成。本發明還公開了包含上述多肽的疫苗、一種上述多肽在制備GPC3陽性腫瘤或癌癥的免疫誘導刺激劑中的應用、一種誘導腫瘤反應性T細胞的制劑、一種用于治療和/或預防GPC3陽性腫瘤或癌癥的藥物組合物、一種抗體和一種抗原遞呈細胞。本發明的多肽，能夠誘導產生特異性免疫應答，可用于進行免疫預防和免疫治療。

技術領域

本發明涉及一種HLA-A11限制性GPC3源性多肽及包含它的疫苗，屬于生物制藥技術領域。

背景技術

肝細胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，在我國發病率尤高，且呈逐年上升趨勢。我國每年約有11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數的45％。絕大多數HCC源發于肝硬化，乙型肝炎是肝臟硬化結節形成的主要原因，結節惡性轉化最終導致HCC。通常肝癌直到晚期才會出現明顯癥狀，此時腫瘤已轉移或者肝功能嚴重惡化，只有大約20％患者能夠手術治療。為此，包括免疫治療在內的新方法,已逐漸成為晚期肝癌的輔助療法。肝癌的臨床診斷并不困難,但臨床發現的大多數病例仍然屬于中晚期,未能早期發現是肝癌治療效果差的最主要的原因。針對惡性實體腫瘤的各種治療手段包括外科治療、肝動脈/門靜脈化療栓塞術、消融治療及放射治療等均有一定的效果,對小肝癌患者,通過外科切除,患者5年生存率僅到50％，復發率居高不下。免疫療法因其靶向性好，副作用少而迅速發展；鑒定有效的分子靶點則是免疫治療的關鍵。

2006年中國乙型肝炎流行病學調查結果表明，中國1～59歲一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)攜帶率為7.18％，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96％。據此推算，目前，我國有乙型肝炎患者約9300萬人，這些人都是潛在的肝癌患者。實際上，上述免疫療法也可能用于預防這些感染者罹患肝癌。

另一方面，隨著近年來腫瘤免疫學和分子生物學的發展，效應性T細胞和輔助性T細胞識別腫瘤細胞源性抗原多肽，該多肽由腫瘤細胞高表達的特異性蛋白質分解而成，并經癌細胞或抗原呈遞細胞表面的HLA分子遞呈，T細胞識別該抗原多肽后，產生破壞癌細胞的免疫反應。目前，許多刺激產生攻擊癌癥性免疫反應的腫瘤抗原多肽和蛋白質已被確定，并開發了相關的抗原特異性腫瘤免疫治療方法，應用于臨床。

HLA I類分子表達在所有有核細胞表面。細胞質蛋白和核蛋白降解產生的多肽與HLA I類分子結合，表達于細胞表面。通常在正常細胞的表面，來自正常自體蛋白的多肽結合HLA I類分子，免疫系統的T細胞既不識別也不對這些結合到HLA I類分子上的多肽產生免疫應答。另一方面，在正常細胞轉化為癌癥的過程中，這種癌癥細胞可表達大量的蛋白質，而這些蛋白質在正常細胞幾乎不表達或僅少量表達。如果這類蛋白在腫瘤細胞中高度特異表達，其降解產生的多肽與HLA I類分子結合并遞呈在細胞表面，效應性T細胞識別此多肽，并特異性破壞癌細胞。這樣，對個體施用此類腫瘤特異性抗原或多肽，將可能破壞癌細胞，抑制癌癥的生長，而不影響正常細胞，這被稱為腫瘤抗原特異性癌癥免疫治療。此外，HLA II類分子主要表達在抗原遞呈細胞(APC)表面,HLA II類分子由抗原呈遞細胞捕獲的細胞外腫瘤特異性抗原，APC將其納入細胞內分解產生多肽，與HLA II類分子結合并在細胞表面表達,輔助性T細胞識別與HLA II類分子結合的多肽后，活化并產生多種細胞因子，激活其他免疫細胞，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應。

因此，如果能夠開發一種靶向于高度特異性表達的腫瘤抗原的免疫治療方法，就可以產生一種有效消除癌癥的治療方法，而不損害正常自體器官。預計這種免疫治療可以成為一種適用于廣大晚期癌癥患者的治療方法，因為對他們而言已經沒有其它的治療方法可以應用了。此外，如果一個癌癥特異性的抗原多肽以疫苗形式，接種至具有癌癥高危風險的個體，則可能預防癌癥的發生。