[發(fā)明專利]一種聚乙二醇修飾的具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束或囊泡的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711280904.4
• 申請(qǐng)日: 2017-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108078924B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建波;冒詩(shī)楠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K9/127;A61K47/60;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束或囊泡的制備方法。具體方法是：將聚乙二醇與順烏頭酸酐修飾的多柔比星反應(yīng)生成兩親性的嵌段共聚物，形成以抗癌藥物多柔比星為疏水性鏈段，以聚乙二醇為親水性鏈段的具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束或囊泡。這種納米膠束或囊泡以抗癌藥物為疏水鏈段，因而具有較高的載藥量，同時(shí)，順式烏頭酸酐對(duì)酸敏感，故制得的納米膠束或囊泡具有pH響應(yīng)性，適用于腫瘤治療領(lǐng)域，可提高化療效率，減少抗癌藥物對(duì)正常組織的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的具有pH響應(yīng)性的高載藥量的納米膠束或囊泡的制備方法。

背景技術(shù)

聚乙二醇(PEG)是一種生物相容性好的聚合物，具有良好的水溶性、無(wú)毒無(wú)刺激、免疫原性低等特點(diǎn)，可通過(guò)腎臟排出體外，不會(huì)累積在體外，故廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

由于聚乙二醇具有良好的血液相容性，故常用于藥物釋放載體、生物材料表面改性、組織工程材料等方面。聚乙二醇作為原材料制備的兩親性嵌段共聚物作為藥物載體時(shí)，本身無(wú)藥理作用，藥物可通過(guò)自組裝包裹進(jìn)聚合物中或以共價(jià)鍵連接形成藥物復(fù)合物。這種嵌段共聚物在藥物控釋載體中起著至關(guān)重要的作用,藥物釋放后,高分子載體不會(huì)在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間積累,而是排出或水解后被吸收。

目前，聚乙二醇基的兩親性共聚物可以通過(guò)多種方式自組裝成高效的藥物載體，而裝載在內(nèi)的分子，涵蓋了質(zhì)粒-DNA、羧基熒光素、疏水性的抗腫瘤藥物、親水性的藥物或蛋白質(zhì)、以及用于診斷/治療的無(wú)機(jī)納米粒子等。

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物多數(shù)為非選擇性藥物，不具有靶向效應(yīng)，故大多情況下對(duì)正常細(xì)胞存在較大的殺傷力。為提高藥物療效，減少毒副作用，現(xiàn)常將化療藥物置于聚合物膠束、囊泡、脂質(zhì)體等自組裝體中，以期望起到對(duì)藥物緩釋、控制作用，以及對(duì)病變部位靶向給藥、提高載藥量等作用。同時(shí)，為提高藥物控制緩釋作用，對(duì)環(huán)境響應(yīng)性的納米囊泡、膠束等的研究越來(lái)越廣泛，如糖響應(yīng)性、pH響應(yīng)性、溫度響應(yīng)性等。

目前，研究者們?yōu)檫M(jìn)一步提高納米粒子載藥量，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，常使用生物相容性好、無(wú)毒害的聚合物修飾抗腫瘤藥物，期望進(jìn)一步提高腫瘤的化學(xué)治療水平。Marina Shamis等將抗腫瘤藥物阿霉素和喜樹(shù)堿分別連接到親水基團(tuán)上，并在另一端接入活性酶38C2，以提高載藥量和生物活性(J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 6)；申有青等將藥物喜樹(shù)堿與低聚合度的聚乙二醇反應(yīng)生成兩親性嵌段共聚物，然后通過(guò)自組裝形成囊泡并包裹藥物阿霉素(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4259-4265)；Min Hee Lee等將1,8-萘二甲酰亞胺作為熒光檢測(cè)部位，并在其一端通過(guò)二硫鍵連接喜樹(shù)堿，另一端連接RGD環(huán)肽作為靶向單位，成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤治療的靶向識(shí)別、檢測(cè)，以及腫瘤治療于一體(J. Am.Chem. Soc. 2012, 134, 12668?12674)。

本發(fā)明中，我們用生物相容性良好的聚乙二醇作為親水段，藥物多柔比星作為疏水段制備兩親性的嵌段共聚物，并引入對(duì)pH較敏感的順式烏頭酸酐，通過(guò)自組裝獲得納米膠束和囊泡，從而提高傳統(tǒng)納米粒子的載藥量，并提高對(duì)藥物釋放的控制能力，減少對(duì)人體正常組織的毒害作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種聚乙二醇修飾的具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束或囊泡的制備方法。

本發(fā)明的目的是在將聚乙二醇與抗癌藥物多柔比星反應(yīng)形成兩親性的嵌段共聚物，然后自組裝形成納米膠束和囊泡，突破原有的納米粒子載藥量低的缺陷。本發(fā)明采用了聚乙二醇為親水鏈，抗癌藥物多柔比星為疏水鏈，制備了一系列具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束和囊泡。

本發(fā)明提出的一種聚乙二醇修飾的具有pH響應(yīng)性的高載藥量納米膠束或囊泡的制備方法，具體步驟如下：