[發明專利]一種新型含吡唑環的酰胺衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201711252582.2
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN108084092A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 劉幸海;王翰;金濤;譚成俠;翁建全;武宏科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;A01N47/32;A01N47/28;A01P3/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種含吡唑環的酰胺衍生物，其特征在于其結構式如式（Ⅰ）所示：

，

式（Ⅰ）中：R為下列之一：苯基、2-三氟甲基苯基、3,5二甲基苯基。

2.一種根據權利要求1所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1）攪拌下向1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-酰氯和有機溶劑中緩慢滴加N-Boc-乙二胺，隨后滴加三乙胺反應制得式（Ⅱ）所示的（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯，

；

2）將式（Ⅱ）所示（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯加入有機溶劑中，加入三氟乙酸，室溫下攪拌1.5-2.5h，待反應體系無氣體放出時，繼續攪拌0.8-1.2h，反應結束后減壓蒸餾除去有機溶劑和多余三氟乙酸，得式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

；

3）將式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺加入有機溶劑中，再加入異氰酸酯，室溫攪拌，過夜反應，TLC跟蹤，EA/PE=2/1，體積比，待反應完全后減壓蒸餾去除溶劑，石油醚淋洗，重結晶，過柱純化，制得式（Ⅰ）所示的含吡唑環的酰胺衍生物。

3.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述N-Boc-乙二胺的用量以N-Boc-乙二胺物質的量計；所述三乙胺的用量以三乙胺物質的量計，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯與N-Boc-乙二胺物質的量之比為1:1~5，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯與三乙胺物質的量之比為1:2~5。

4.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟1）、步驟2）及步驟3）中的有機溶劑相同，有機溶劑為二氯甲烷；步驟1）中的有機溶劑體積用量以1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯物質的量計為2~5ml/mmol；步驟2）中的有機溶劑體積用量以式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯的物質的量計為2~5ml/mmol；步驟3）中的有機溶劑體積用量以式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的物質的量計為5~15ml/mmol。

5.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟2）中所述式（Ⅱ）所示（2-（1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯與三氟乙酸物質的量之比為1：2~5。

6.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟3）中重結晶所用溶劑為石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一種或多種。

7.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述N-Boc-乙二胺的用量以N-Boc-乙二胺物質的量計；所述三乙胺的用量以三乙胺物質的量計，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯與N-Boc-乙二胺物質的量之比為1:1.1，所述1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯與三乙胺物質的量之比為1:4。

8.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟1）、步驟2）及步驟3）中的有機溶劑相同，有機溶劑為二氯甲烷；步驟1）中的有機溶劑體積用量以1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰氯物質的量計為4ml/mmol；步驟2）中的有機溶劑體積用量以式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯的物質的量計為4ml/mmol；步驟3）中的有機溶劑體積用量以式（Ⅲ）所示N-（2-氨基乙基）-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的物質的量計為10ml/mmol。

9.根據權利要求2所述的含吡唑環的酰胺衍生物的制備方法，其特征在于步驟2）中所述式（Ⅱ）所示叔丁基(2-(1,3 -二甲基-1H-吡唑- 4 -羧基氨基)乙基)氨基甲酸酯與三氟乙酸物質的量之比為1:3。